阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Meta分析▲

葉 常 向 鵬 潘漢升

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院，廣西南寧市 530011；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院脊柱外科一區(qū)，廣西南寧市 530011)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種與女性激素水平密切相關(guān)的全身代謝性疾病。相關(guān)激素水平的下降，導(dǎo)致女性的骨代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而出現(xiàn)疼痛、脊柱畸形、多臟器功能障礙、骨質(zhì)疏松性骨折等[1]。目前對于PMOP的治療，多在補(bǔ)充鈣劑與維生素D的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽類、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等骨吸收抑制劑，其中以雙膦酸鹽類為首選用藥。阿侖膦酸鈉屬于三代雙膦酸鹽，具有增加骨含量、提升骨密度等功效，同時能夠抑制骨吸收，降低人體中骨吸收的實際速度。有研究表明，雙膦酸鹽和雌激素類藥物都可抑制骨的吸收，與單獨(dú)使用相比，二者聯(lián)合用藥對骨密度的提升作用并不顯著，卻有可能增加藥物副作用的發(fā)生風(fēng)險、加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此多不推薦聯(lián)合用藥[2-3]。而治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素D及其類似物可以顯著地提升骨密度，降低骨折風(fēng)險，且相對安全，更適合老年人及腎功能減退和1α羥化酶缺乏或減少的患者[4]。阿法骨化醇是維生素D3的一種活性形式，其可調(diào)節(jié)機(jī)體對各項身體指標(biāo)成分的吸收，促進(jìn)骨礦化的作用，減少骨吸收。因此，本研究采用Meta分析法評價阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP的臨床療效，分析其聯(lián)合治療的優(yōu)勢，為其在PMOP臨床治療中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥”“阿侖膦酸鈉”“阿法骨化醇膏方”；英文檢索主題詞為“osteoporosis,postmenopausal”，自由詞為“perimenopausal bone loss”“bone loss,postmenopausal”“osteoporosis,post-menopausal”“bone loss,perimenopausal”“calcitriol”“alendronate sodium”，通過OR、AND及NOT等連接詞建立邏輯檢索式。檢索時間為2000年2月至2021年2月。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為已在國內(nèi)外發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。(2)語種為中、英文的文獻(xiàn)。(3)研究對象為PMOP患者，主要基于雙能X線吸收法、定量計算機(jī)斷層掃描法測量的骨密度結(jié)果，以及是否發(fā)生脊柱或髖部的脆性骨折進(jìn)行診斷。(4)試驗組的干預(yù)措施為口服阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇或同時加用基礎(chǔ)治療，對照組的治療方案為單純阿侖膦酸鈉或單純阿法骨化醇或基礎(chǔ)治療。(5)結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和不良反應(yīng)。 臨床療效包括痊愈、顯效、有效、無效4種，其中將有效、顯效與痊愈歸為陽性結(jié)果；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括骨密度及血清骨特異性堿性膦酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)、骨鈣素、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(cross-linked carboxy-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen,Ⅰ-CTP)水平。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，若有重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅納入最新發(fā)表的或質(zhì)量高、數(shù)據(jù)完整的文獻(xiàn)；(2)動物類實驗； (3)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整且無法向作者索取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)研究對象為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和骨疾病患者；(5)綜述、會議論文、僅進(jìn)行治療前后對比的研究等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究員對納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立檢索，再從各數(shù)據(jù)庫導(dǎo)出作者姓名、出版時間、題目、摘要等，對導(dǎo)出的原始文獻(xiàn)進(jìn)行軟件去重，然后閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，排除綜述、會議論文等不相關(guān)的文獻(xiàn)，隨后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除非RCT和僅進(jìn)行治療前后對比的研究，查看文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否完整及能否準(zhǔn)確獲取，進(jìn)而評估是否納入該文獻(xiàn)。最后對所篩選的文獻(xiàn)及其相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對，以確保納入的文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如果兩名研究員提取的文獻(xiàn)及相關(guān)數(shù)據(jù)不同，則通過共同討論或請教專家進(jìn)行修正，然后對評價指標(biāo)進(jìn)行分類匯總，制作數(shù)據(jù)提取表。

1.4 質(zhì)量和偏倚風(fēng)險評價 采用改良的Jadad評分量表[5]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分，內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生(0～2分)、是否采用隨機(jī)化隱藏(0～2分)、是否使用盲法(0～2分)、是否描述撤出與退出及其數(shù)目和理由(0～1分)4個方面。由兩名研究員依據(jù)Jadad評分量表準(zhǔn)則單獨(dú)進(jìn)行評分，然后核對評分，如有異議則由第三人(專家)確定。量表總分為7分，將得分為0～3分的研究歸為低質(zhì)量研究，得分為4～7分的研究歸為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用國際 Cochrane 協(xié)作組提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，繪制森林圖和漏斗圖。二分類變量以比值比(odds risk，OR)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量以均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.05且I2<50%時，認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(異質(zhì)性較小)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.05和/或I2≥50%時，認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義(異質(zhì)性較大)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)分析指標(biāo)異質(zhì)性明顯，盡可能采用亞組分析。Meta分析結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得文獻(xiàn)77篇，其中中文文獻(xiàn)42篇，外文35篇。通過軟件及人工去重后排除文獻(xiàn)10篇，剩余67篇文獻(xiàn)；通過閱讀標(biāo)題和摘要去除文獻(xiàn)34篇(包含干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇，動物實驗研究和其他相關(guān)性不大的文獻(xiàn)24篇)，剩余文獻(xiàn)33篇；最后根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除非RCT 2篇，通讀全文后排除文獻(xiàn)17篇，最終納入研究文獻(xiàn)14篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入14篇文獻(xiàn)[6-20]。共有8篇文獻(xiàn)[6，10-13，15，17-18]分析了臨床療效指標(biāo)；共有2篇文獻(xiàn)[9-10]分析了血清骨鈣素水平；共有11篇文獻(xiàn)[6，8，10-13，15-19]分析了骨密度；共有4篇文獻(xiàn)[10，13，15，17]分析了血清BALP水平；共有3篇文獻(xiàn)[7，15，17]分析了血清Ⅰ-CTP水平；共有7篇文獻(xiàn)[10，12-17]分析了不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 (1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生:8篇文獻(xiàn)只提到隨機(jī)化，4篇文獻(xiàn)使用計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法；(2)隨機(jī)化隱藏:所有的研究都沒有提及隨機(jī)化隱藏；(3)盲法：僅有1篇文獻(xiàn)有提到盲法；(4)撤出與退出：有8篇文獻(xiàn)對因用藥后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)及個人原因等不能完成研究的患者進(jìn)行了比較詳細(xì)的描述(包含數(shù)目和理由)。經(jīng)Jadad評分量表評價，有2篇文獻(xiàn)的Jadad評分為4分，1篇文獻(xiàn)的Jadad評分為5分，為高質(zhì)量研究；8篇Jadad評分量表評分為3分，3篇Jadad評分量表評分為2分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。見表1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效：共有8篇文獻(xiàn)[6，10-13，15，17-18]分析了臨床療效。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組的臨床療效更好[OR=4.76(95%CI：2.81,7.76)，P<0.001]。見圖2。

圖2 臨床療效的Meta分析結(jié)果

2.4.2 血清骨鈣素水平：共有2篇文獻(xiàn)[9-10]分析了骨鈣素指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示， 與對照組相比，試驗組在提升血清骨鈣素水平方面效果更好[MD=1.20(95%CI：0.18，2.21)，P=0.02]。見圖3。

圖3 血清骨鈣素水平的Meta分析

2.4.3 骨密度:共有11篇文獻(xiàn)[6，8，10-13，15-19]分析了骨密度。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在改善骨密度方面的效果更好[MD=0.07(95%CI：0.05，0.09)，P<0.001]。根據(jù)骨密度測定部位進(jìn)行亞組分析，分析腰椎骨密度的研究之間，以及分析股骨頸骨密度的研究之間的異質(zhì)性仍較大(P<0.001，I2=92%；P=0.010，I2=67%)，分析髖部骨密度的研究間的異質(zhì)性較小(P=0.81，I2=0%)，采用相應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗組在改善腰椎骨密度、股骨頸骨密度、髖部骨密度方面均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見圖4。

圖4 骨密度的Meta分析

2.4.4 血清BALP水平：共有4篇文獻(xiàn)[10，13，15，17]分析了血清BALP水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較大(P=0.04，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在降低血清BALP水平方面的效果更好[MD=-4.50(95%CI：-6.48，-2.52),P<0.001]。見圖5。

圖5 血清BALP水平的Meta分析

2.4.5 血清Ⅰ-CTP水平：共有3篇文獻(xiàn)[7，15，17]分析了血清Ⅰ-CTP水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.26，I2=26%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在降低血清Ⅰ-CTP水平方面的效果更好[MD=-0.08(95%CI：-0.12,-0.04),P<0.001]。見圖6。

圖6 血清Ⅰ-CTP水平的Meta分析

2.4.6 不良反應(yīng)：共有7篇文獻(xiàn)[10，12-17]分析了不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.83(95%CI：0.51,1.37)，P=0.47]。見圖7。

圖7 不良反應(yīng)的Meta分析

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 本研究只對納入臨床療效作為指標(biāo)的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，因此對8篇文獻(xiàn)[6，10-13，15，17-18]進(jìn)行偏倚分析。結(jié)果顯示，漏斗圖呈大致倒置對稱的形狀，表明所納入的研究無明顯發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 漏斗圖

3 討 論

PMOP是一種與女性激素水平和年齡相關(guān)的生理退行性疾病，其治療過程漫長，有研究表明PMOP患者容易并發(fā)焦慮、睡眠不足、擔(dān)憂、恐懼等一系列精神疾患，嚴(yán)重時可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折[20]。這顯著增加了患者的負(fù)擔(dān)，因此需要加強(qiáng)對絕經(jīng)后女性、既往有骨質(zhì)疏松性骨折病史的女性等高險人群進(jìn)行早期篩查和系統(tǒng)防治，以有效地降低該人群的骨折或再骨折的發(fā)生風(fēng)險，提高其生活質(zhì)量。目前，PMOP的防治是綜合性的，主要通過調(diào)節(jié)生活方式、補(bǔ)充鈣劑和補(bǔ)充維生素D等基礎(chǔ)治療，同時聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松癥的藥物進(jìn)行干預(yù)。

抗骨質(zhì)疏松癥藥物分為骨形成促進(jìn)劑(如甲狀旁腺激素)和骨吸收抑制劑(如雙膦酸鹽、雌激素類等)，由于其作用機(jī)制不同，兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果是否較單獨(dú)應(yīng)用更好，以及如何聯(lián)合應(yīng)用的效果最好，均尚無定論。對于骨吸收抑制劑，相關(guān)研究表明阿侖膦酸鈉和雌激素對骨密度均有良好的影響，兩者聯(lián)合使用較單獨(dú)使用能更顯著地增加骨密度，且患者的耐受性良好[21-23]。以上研究結(jié)果均表明，激素替代治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉在增加腰椎骨密度方面具有協(xié)同作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，激素替代治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉能增加腰椎、髖部的骨密度，但其效果與單純激素替代治療無明顯差異[24-26]。而對于骨形成促進(jìn)劑與骨吸收抑制劑之間的聯(lián)合使用效果，有研究顯示，單獨(dú)使用甲狀旁腺激素/特立帕肽對骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(如堿性膦酸酶、Ⅰ-CTP等)的改善作用優(yōu)于與阿侖膦酸鈉聯(lián)合使用，表明阿侖膦酸鈉可能削弱甚至抑制了甲狀旁腺激素激動劑特立帕肽的促骨形成作用[26-27]。以上研究表明，抗骨質(zhì)疏松癥藥物之間的聯(lián)合治療并不一定較單一治療療效好，還可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

根據(jù)2020年美國內(nèi)分泌學(xué)會制定的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥藥物治療指南[28]，雙膦酸鹽類藥物仍為治療PMOP患者的首選藥物，而阿法骨化醇能調(diào)節(jié)人體鈣、磷的平衡，增加人體對鈣和磷的吸收，有效地改善鈣的初始攝入量，因而可以有效改善骨質(zhì)疏松癥。但對于抗骨質(zhì)疏松癥藥物的使用劑量，有研究表明，采用低劑量阿侖膦酸鈉治療PMOP，在提升骨密度方面的效果與常規(guī)用藥無明顯差異，但低劑量用藥具有劑量小、用藥簡單、患者依從性高、費(fèi)用低等優(yōu)點，值得推薦[29-30]。李頌兵等[31]的研究表明，與低劑量比較，高劑量骨化三醇治療PMOP患者療效更好。因此對于藥物的使用劑量，臨床醫(yī)生還需結(jié)合臨床經(jīng)驗進(jìn)行選擇。有相關(guān)研究表明，阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合治療PMOP患者，不僅能有效地改善患者的骨密度，還能有效地改善患者的握力[32-33]。因此，為進(jìn)一步探討阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇對PMOP患者的治療效果及安全性，本研究系統(tǒng)評價了二者聯(lián)合應(yīng)用對PMOP患者的臨床療效、骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響，并分析不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在為臨床醫(yī)生的合理用藥提供參考依據(jù)。本研究共納入14篇RCT，結(jié)果表明，相比于單純阿侖膦酸鈉或單純阿法骨化醇或基礎(chǔ)治療，采用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP患者，能提高患者的臨床療效和血清骨鈣素水平，改善患者的骨密度，降低患者的血清BALP和Ⅰ-CTP水平(均P<0.05)，但兩種治療方法的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP具有很好的臨床療效，且安全性高。

綜上所述，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP具有很好的臨床療效，由于鈣劑和阿侖膦酸鈉具有協(xié)調(diào)作用，故可適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑。需要注意的是，低劑量與常規(guī)劑量阿侖膦酸鈉的療效并無明顯差異，但由于低劑量用藥的劑量小、簡單、患者依從性高、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點，故可以優(yōu)先考慮；而與低劑量阿法骨化醇相比，高劑量阿法骨化醇的療效更好。由于抗骨質(zhì)疏松癥藥物之間的作用機(jī)制不同，在聯(lián)合應(yīng)用時還需充分考慮藥物的相互作用、不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)條件。本研究也存在一定的局限性，例如，分析骨密度和BALP的文獻(xiàn)存在較高的異質(zhì)性，可能存在一定的抽樣誤差；分析Ⅰ-CTP、骨鈣素的文獻(xiàn)納入的樣本量小，可能對分析結(jié)果有一定的影響；另外，本研究所納入的文獻(xiàn)中，高質(zhì)量文獻(xiàn)偏少，多以低質(zhì)量文獻(xiàn)為主，且大部分文獻(xiàn)均未采用盲法。因此，今后還有待深入研究以驗證所得的結(jié)論。