中醫(yī)藥治療阿爾茲海默病的概況及展望

劉宗鑫，王晉平，謝榮鑫，梁建文，歐陽燕玲，鐘靈

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，廣西 南寧 530023

阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，與β淀粉樣蛋白沉積及tau 蛋白聚集密切相關(guān)[1]。65 歲以上人群AD 發(fā)病率每5 年增長1倍，而85歲以上患者可占AD總?cè)藬?shù)的50%[2]。隨我國人口老齡化影響，預(yù)計(jì)到2050年，我國AD患者將超過4000 萬人[3]，相當(dāng)于整個(gè)大洋洲人口的總和，對患者家庭帶來痛苦的同時(shí)，也為社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有療法無法治愈或逆轉(zhuǎn)AD 病程，大多聯(lián)合藥物治療、非藥物治療、護(hù)理干預(yù)等方式減輕AD 癥狀，延緩其進(jìn)展。中醫(yī)治療AD存在耐受性強(qiáng)、毒副作用小、靶點(diǎn)多等優(yōu)勢。現(xiàn)將AD 臨床研究文獻(xiàn)按歷代醫(yī)家論治、分型分期論治、中醫(yī)藥論治、經(jīng)脈學(xué)說論治、情志學(xué)說論治進(jìn)行綜述。

1 歷代中醫(yī)對阿爾茲海默病的認(rèn)識(shí)

阿爾茲海默病屬于我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)癡呆范疇[4]，其基本病機(jī)為髓減腦消，神機(jī)失用。古籍文獻(xiàn)中輕度癡呆可能包含在健忘之中[5]，《萬病回春》提到：“為事有始無終，言發(fā)不知首尾”[6]，以“健忘”之名，據(jù)其描述也符合輕度癡呆的臨床表現(xiàn)。

癡呆之名首見于唐代《華佗神醫(yī)秘傳》[4]。宋代陳無擇認(rèn)為癡呆與心脾不足密切相關(guān)，其《三因極一病證方論》有：“今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來者，是也”[7]。直至明代，以張介賓為首的醫(yī)家才系統(tǒng)總結(jié)了癡呆，在《景岳全書》設(shè)立癡呆專論，指出其病位在于心及肝膽，預(yù)后與胃氣相關(guān)[8]。清代醫(yī)家則豐富了癡呆病癥及內(nèi)涵，王清任認(rèn)為癡呆與腎虛相關(guān)：“年高無記性者，腦髓漸空”[9]，《靈樞·海論》也載有：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”[10]。此外，在其《醫(yī)林改錯(cuò)》中還提到“凡有瘀血者也令人善忘也”[9]，說明年老氣衰，瘀血內(nèi)生也是癡呆病機(jī)之一，治以平肝散邪，祛瘀化痰。陳士鋒則認(rèn)為癡呆病機(jī)為肝木乘土，脾胃虛弱，則痰氣自生，蒙蔽心竅，曰“胃衰則土制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病”[11]。其認(rèn)為“治呆無奇法，治痰即治呆也”[12]，即論治以健脾胃，開痰郁為主。

現(xiàn)代醫(yī)家則多從腎氣衰弱，痰、火、瘀、毒內(nèi)生論治[13]：早期可以單純補(bǔ)腎為主。中期肺、脾、腎、三焦功能衰退，水液失調(diào)，形成痰飲，同時(shí)各臟腑功能下降，氣血不暢，瘀血從生，久瘀又化火，多種病理產(chǎn)物共同蒙蔽清竅至于癡呆，故治法多在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上化痰活血瀉火。晚期多由正氣衰弱，不能推陳出新，導(dǎo)致毒邪壅滯，隨其他濁穢之物一同聚集，就使人體陰氣偏勝，反過來耗損陽氣，形成“陽虛陰實(shí)”[14-15]的局面，最終導(dǎo)致陰陽失守，偏于本位。治法則宜益氣解毒，溫陽化濁。

2 中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病的研究

2.1 依據(jù)“證候分型”論治 分為肝腎陰虛，痰蒙清竅，髓海不足，瘀血內(nèi)阻，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)，脾腎陽虛七類[16]。其實(shí)候多為瘀血，痰濁，氣滯，火旺，熱盛，濕阻，肝郁，其癥候以頭暈?zāi)垦！⑿臒┮着⒛扛煽诳唷⒋蟊忝亟Y(jié)，苔厚、脈弦滑等為多見。其虛性病機(jī)為氣，血，陰，陽虧虛及精虧，癥見面色不華、腰膝酸軟、少氣無力、汗出心悸，苔少、脈細(xì)無力等。

腎虛是癡呆的主要證候(占86.36%)[17]。腎虛能看作是正氣不足[18]，則百病叢生，腎精不充而漸發(fā)至氣陰兩虛，氣虛則瘀；陰虛火旺，灼津生痰，又反過來阻礙氣機(jī)運(yùn)行，加重病情。其次為氣滯血瘀證(5.15%)、痰濁阻竅證(3.94%)[17]。由此可見年老體弱、腎氣衰竭是目前最常見的癡呆證型，同時(shí)印證了老年癡呆最大的危險(xiǎn)因素即是年齡因素。為中醫(yī)治療AD提供了更加明確的研究方向。

體質(zhì)因素對AD防治也有指導(dǎo)意義。老年人體質(zhì)特點(diǎn)主要是腎虛髓空和氣血不足[19]，表現(xiàn)為臟腑衰弱、氣血陰陽失調(diào)，各器官生理功能減退，清氣不升，形成癡呆。所以對于體質(zhì)偏于腎虛、血虛者，應(yīng)提高警惕，可在辯證準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上適當(dāng)予益腎活血藥調(diào)理。

2.2 依據(jù)“分期特點(diǎn)”論治 分期論治是要點(diǎn)。多以氣、血、痰、瘀、虛等病機(jī)入手，再具體論治。按病程分可分為三期[20]：初始期，主要對應(yīng)為髓海不足、氣血不足、脾腎虧虛三證，治法以補(bǔ)益肝、脾、腎及補(bǔ)血為主，其約有20%最終發(fā)展為癡呆[21]。進(jìn)展期主要與痰瘀蒙竅，心肝火旺相對應(yīng)，多以化痰活血，清瀉肝火為治法[20]；惡化期則主要對應(yīng)毒盛虛極證，故重劑解毒，同時(shí)宜佐以補(bǔ)益劑以資元?dú)鈁20]。

在AD癡呆中后期病程里，患者多出現(xiàn)精神異常，調(diào)節(jié)情志，避免憂傷、憤怒，接受良性刺激，激發(fā)患者興趣與聯(lián)想，從語言、認(rèn)識(shí)等訓(xùn)練到整體的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，也有助于疾病的治療[22]。

2.3 運(yùn)用“單味中藥有效成分”論治 癡呆實(shí)證多為痰瘀痹阻、氣郁血澀、蒙蔽清竅，故活血化瘀藥對癡呆有良好療效。三七具有化瘀止血、活血定痛的功用，對氣滯血瘀等以實(shí)證為主的癡呆有較好療效。使用三七提取物與淫羊藿苷(ICA)共同處理轉(zhuǎn)基因小鼠后[23]，實(shí)驗(yàn)組小鼠靶象限停留時(shí)間明顯增長，其異常蛋白表達(dá)也趨于正常化。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道微生物群和異常蛋白的表達(dá)有關(guān)。石菖蒲有開竅豁痰的作用，適用于痰濁癡呆。蔣征奎等[24]發(fā)現(xiàn)以石菖蒲灌胃大鼠后，實(shí)驗(yàn)組水迷宮實(shí)驗(yàn)、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均優(yōu)于對照組，提取其腦組織均漿，可提高超氧化歧化酶(SOD)活力，從而抗自由基損傷腦細(xì)胞。老年癡呆廣泛存在氣、血、精虛，故補(bǔ)虛類中藥對腦進(jìn)行性退變有良好的防治作用。人參作為補(bǔ)氣藥物使用，較為常見。與常規(guī)治療相比，使用人參能提升12%有效率[25]，其有效成分人參皂苷可改善大腦學(xué)習(xí)與記憶功能[26]。紅景天在益氣補(bǔ)虛的基礎(chǔ)兼有上活血通絡(luò)等作用。使用紅景天提取物[27]治療AD 大鼠后，其體內(nèi)多種促進(jìn)AD 進(jìn)展的代謝物恢復(fù)正常水平，這可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷胱甘肽及花生四烯酸代謝有關(guān)。

銀杏葉也有一定補(bǔ)虛、抗衰老的作用。銀杏葉中存在黃酮苷類成分，具有降低氧自由基、穩(wěn)定線粒體的作用，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。高立棟等[28]探究了銀杏葉聯(lián)合西藥治療58例老年癡呆療效，證明了銀杏提取物能安全有效地改善癡呆患者的認(rèn)知功能。

2.4 運(yùn)用“中藥效驗(yàn)復(fù)方”論治 我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為癡呆與“痰”密切相關(guān)。或先天已衰，或隨年齡增長而弱，臟腑失調(diào)，痰瘀郁結(jié)于內(nèi)，蒙蔽清竅，以至于健忘，情志異常。“不祛痰則正氣難補(bǔ)，補(bǔ)正氣而因之祛邪”，對于痰郁化火，痰蒙心竅以實(shí)候?yàn)橹鞯睦夏臧V呆，洗心湯有較好療效。相較于單純口服易倍申片，其配合洗心湯[29]的綜合療法能夠顯著改善AD患者癥狀及簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)積分結(jié)果。對于血瘀，血府逐瘀湯有良好療效，其可以減輕APP/PS1小鼠外周代謝應(yīng)激所致的血管低灌注、神經(jīng)炎癥及AD相關(guān)病理改變[30]。

肝腎虧虛，髓海不足是現(xiàn)代癡呆的主要病因。《靈樞·海倫》提到“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。心主神，腎藏志，心腎與癡呆密切相關(guān)，生慧益智湯以交通心腎為法，佐以活血化瘀，治療AD有較好療效。王強(qiáng)[31]發(fā)現(xiàn)此方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆后，較對照組而言，AD患者精神狀況、生活能力有顯著提高。溫腎健腦湯也有相似功效，孟祥琴[32]以此方為基石，聯(lián)合護(hù)理干預(yù)治療老年癡呆后，AD患者的日常能力明顯改善。

癡呆病因復(fù)雜，多為虛實(shí)夾雜。劉生州[33]則認(rèn)為腎虛合并痰瘀是出現(xiàn)癡呆癥狀的主要原因，益智醒腦湯有益氣滋腎活血的功效，其研究發(fā)現(xiàn)此方治療AD療效較純西藥組更高。研究[14-15]認(rèn)為其病機(jī)為“陽虛為本，肺損濁滯”，并以自創(chuàng)經(jīng)驗(yàn)方益肺溫陽化濁湯干預(yù)AD 大鼠，結(jié)果大鼠記憶、學(xué)習(xí)能力得到改善，其海馬區(qū)Aβ含量也明顯降低[34]。

2.5 運(yùn)用“中醫(yī)經(jīng)絡(luò)”論治 針灸是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢療法，其不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥物組[35]。上文已提及癡呆與腎虛痰瘀密切相關(guān)，針刺具有疏通經(jīng)氣，引精入髓之效，現(xiàn)代研究者發(fā)現(xiàn)針刺能顯著提高腦血流量，而較單一的方藥治療，針?biāo)幝?lián)合既符合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)整體觀，療效也是大有可觀[36]。針刺可通過減少樹突狀細(xì)胞損傷以改善SAMP8 小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力[37]，其聯(lián)合多奈哌齊綜合療效優(yōu)于單純使用其中之一[38]。張?jiān)萚39]觀察了30例以腦力蘇湯劑配合針刺治療后的AD患者。其中腦力蘇湯劑以開竅清神為法，針刺則以百會(huì)、涌泉為主，清心滋腎，君相呼應(yīng)。結(jié)果對比口服石杉?jí)A甲膠囊組，其療效相當(dāng)，而副作用卻明顯下降。KIM等[40]通過分析完成針灸實(shí)驗(yàn)后的輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)后針灸組的MoCA-K評(píng)分顯著高于ND組。電針作為近代技術(shù)發(fā)展的產(chǎn)物，治療AD也取得了不錯(cuò)成果。研究表明電針可抑制AD小鼠模型的突觸變性和神經(jīng)炎癥[41]來改善認(rèn)知功能障礙。彭靜等[42]采用電針的方法治療了50例AD患者，其定向、思維能力及記憶力均得到明顯改善。

艾灸具有調(diào)理范圍廣，無毒副作用等特點(diǎn)，是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有效的治療手段，尚可應(yīng)用于AD 的治療。黃逸珠[43]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過艾灸神闕、足三里治療造模大鼠后，能增強(qiáng)其水迷宮成績，并改善其脂質(zhì)代謝與相關(guān)受體的表達(dá)。賈新燕[44]發(fā)現(xiàn)艾灸改善了MCI 患者延遲記憶及專注力。LIV 等[45]認(rèn)為相較于單用多奈哌齊治療AD，艾灸療效也有一定優(yōu)勢，艾灸組MCI患者ADL評(píng)分優(yōu)于多奈哌齊組。

2.6 依據(jù)“七情致病學(xué)說”論治 現(xiàn)代研究表明心理、社會(huì)干預(yù)能改善AD 患者認(rèn)知功能或延緩認(rèn)知障礙進(jìn)展[46]。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)也早有記載，《素問·舉痛論》有：“驚則心無所倚，神無所歸，慮無所定，故氣亂矣”。《景岳全書·癡呆證》也載有：“大驚卒恐，一時(shí)偶傷心膽，而致失神昏亂”。這說明情志是影響癡呆的重要因素，反之，情志干預(yù)對癡呆防治也有一定作用。周志云等[47]使用中藥、耳針、心理干預(yù)聯(lián)合治療了60例MCI患者，結(jié)果治療組總有效率為71.7%。

歌唱治療是目前國外研究熱點(diǎn)，也是一種便捷有效的情志療法。歌唱中介裝置能顯著促進(jìn)老年人的情緒表達(dá)、自我意識(shí)，并緩解患者的心理行為障礙[48]。DE LA RUBIA ORTí等[49]對25 例輕度AD 患者進(jìn)行音樂治療，結(jié)果證實(shí)這些變量的變化與皮質(zhì)醇的變化呈線性相關(guān)，應(yīng)用該療法可降低應(yīng)激水平，并緩解患者抑郁焦慮狀態(tài)。簡短的音樂治療可以替代藥物改善AD患者的情緒波動(dòng)。

3 結(jié)語

AD 在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬“呆病”范疇[4]。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·四氣調(diào)神大論》云：“是故圣人不治已病，治未病，不治已亂，治未亂，此之謂也”，彰顯了我國古人“未病先防”，“既病防變”的治病智慧，現(xiàn)代醫(yī)務(wù)工作者也要懷有同樣的視野，向老年人推廣MCI 和AD 科普知識(shí)，加強(qiáng)家庭與老人的交流，給予其足夠關(guān)懷，教導(dǎo)老人做一些力所能及的思維鍛煉：如下棋、手指操等。在辨證基礎(chǔ)上，預(yù)防性地給予中藥調(diào)理，而對于特定體質(zhì)者，如腎虛型，氣血虛弱型，更應(yīng)該提高警惕。AD的臨床前癥狀隱匿，可能無任何臨床表現(xiàn)，大部分患者可能由MCI進(jìn)展到AD階段才引起其家屬注意，及時(shí)干預(yù)病程進(jìn)展及家屬的支持配合就顯得尤為重要，但無論是MCI 還是AD純西醫(yī)療法始終存在以下缺陷：效果有限，手段單一，長期服藥存在較大毒副作用，結(jié)合中醫(yī)治療能顯著提高療效、減輕毒副作用及改善AD患者的預(yù)后。在AD臨床治療中，雖然中醫(yī)方法取得了不錯(cuò)成績，但接受系統(tǒng)治療的AD 患者較少，接受中醫(yī)治療者更是寥寥無幾，尚且存在部分患者對中醫(yī)治療不敏感，辯證不準(zhǔn)確導(dǎo)致的療效不佳，不能改變AD 根本預(yù)后等問題，所以亟待熟練應(yīng)用中醫(yī)各種治療手段，整體審查，辨證論治是其根本，辨明分型、病期從而判斷虛實(shí)走向，為患者量身定制最優(yōu)方案，并在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、大數(shù)據(jù)分析等方法對中醫(yī)療法的作用機(jī)制進(jìn)一步剖析，從而開發(fā)出具有更高療效、有效率及更強(qiáng)針對性的方藥配伍及穴位組合。此外，開展基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的中醫(yī)治療AD臨床試驗(yàn)?zāi)軌颢@取更加真實(shí)、客觀的療效分析，為中醫(yī)藥治療AD提供數(shù)據(jù)支持。