臨床試驗中人類遺傳資源管理的風(fēng)險防控分析及應(yīng)對措施

李 琴 周 巖 劉 琳 張 倩 李 娜 何 艷

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，貴州貴陽 550002

人類遺傳資源被稱為人類的“生命說明書”，在探索疾病發(fā)展機制、疾病預(yù)防策略制訂及藥物研發(fā)等方面發(fā)揮著極其重要的作用[1-2]。作為多民族的人口大國，我國擁有豐富的具有特色的人類遺傳資源，這為我國生命科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展提供了得天獨厚的物質(zhì)基礎(chǔ)[3-4]。值得注意的是，這也對我國的人類遺傳資源的管理提出了更高的要求。我國早在1998 年便頒布了《人類遺傳資源管理暫行辦法》，這是我國首部出臺的關(guān)于人類遺傳資源管理的行政法規(guī)[5]。進入21 世紀后，隨著基因測序、基因編輯、細胞治療等生物技術(shù)的不斷成熟，人類遺傳資源的采集與使用越來越廣泛，人類遺傳資源的管理也引起了相關(guān)部門的重視。因此，2015 年頒布了《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可事項服務(wù)指南》（以下簡稱“《服務(wù)指南》”），擴大了暫行辦法的適用范圍至更多事項[6]；2016 年，科技部向國務(wù)院報送了《人類遺傳資源管理條例（送審稿）》，經(jīng)反復(fù)研究修改，形成了《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例（草案）》[7]。“基因編輯嬰兒”事件后，司法部會同科技部對草案作了進一步修改完善[8]。直至2019 年6 月10 日，國務(wù)院頒布《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》，為有效保護和合理利用我國人類遺傳資源保駕護航[9-10]。2019 年12 月27 日，科技部辦公廳發(fā)布了《關(guān)于開展全國人類遺傳資源行政許可管理專項檢查有關(guān)工作的通知》[11]。

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）藥物臨床試驗機構(gòu)根據(jù)上述規(guī)定和相關(guān)通知要求對全院臨床研究項目進行自查，通過總結(jié)自查過程中發(fā)現(xiàn)的問題和日常管理中的經(jīng)驗積累對人類遺傳資源管理存在的風(fēng)險點進行初步分析與探討，并提出相應(yīng)防控措施。

1 我院人類遺傳資源管理風(fēng)險點分析

1.1 申報意識不足，申報類型不準確

通過前期與申辦方/合同研究組織（contract research organization，CRO）公司工作人員的溝通，發(fā)現(xiàn)部分申辦方/CRO 公司僅對自身公司性質(zhì)進行確認，而對于試驗參與各方（如：冷鏈運輸公司、第三方檢測機構(gòu)等）公司性質(zhì)了解不足，導(dǎo)致未能及時申報人類遺傳資源審批或備案；試驗參與各方如有中港合資企業(yè)、純內(nèi)資企業(yè)，但在港股上市、純內(nèi)資企業(yè)，但在美股上市、純內(nèi)資企業(yè)，但股東一家公司為合資企業(yè)等情況均需上報遺傳辦[1]。此外，由于臨床試驗開展周期長，參與方眾多，試驗過程中參與方由于企業(yè)規(guī)劃發(fā)展等原因使其企業(yè)性質(zhì)發(fā)生變化，而申辦方未能及時獲知，從而導(dǎo)致不能及時變更申報。而醫(yī)療機構(gòu)無法及時獲知試驗參與各方企業(yè)性質(zhì)變更的信息，就不能及時對參與方企業(yè)性質(zhì)進行判斷。針對此，最近科技部印發(fā)《人類遺傳資源管理條例實施細則（征求意見稿）》中進一步完善了外方單位的認定標準，更加便于醫(yī)療機構(gòu)對于試驗參與各方企業(yè)性質(zhì)的判定。

除此之外，部分申辦方/CRO 公司對于需要申報人類遺傳資源的項目類型，申報內(nèi)容和申報范圍等問題理解地不夠準確。《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》中明確指出人類遺傳資源包括人類遺傳資源材料和人類遺傳資源信息，其中人類遺傳資源材料是指含有人體基因組、基因等遺傳物質(zhì)的器官、組織、細胞等遺傳材料；而人類遺傳資源信息是指利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等信息資料。機構(gòu)辦公室工作人員在工作中發(fā)現(xiàn)申辦方/CRO 公司最常見的錯誤就是對于遺傳數(shù)據(jù)信息等非實體樣本的采集及出口出境漏報。人類遺傳資源相關(guān)信息也屬于人類遺傳資源范圍，需要按規(guī)定進行申報。由于合作各方對于人類遺傳資源的定義理解不明確，對人類遺傳資源信息把握不準，從而出現(xiàn)漏報、少報的情況。此外，也存在由于臨床試驗電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（electronic data capture system，DEC）構(gòu)建技術(shù)問題而導(dǎo)致未能提前按照規(guī)定進行數(shù)據(jù)備份備案的情況。自查中發(fā)現(xiàn)2 個多中心臨床研究項目，由于EDC服務(wù)器設(shè)置在境外，而數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)為實時傳輸，故導(dǎo)致部分未備案數(shù)據(jù)出境，自查發(fā)現(xiàn)后已監(jiān)督申辦方按照相關(guān)政策要求完成備案。

1.2 生物樣本類型復(fù)雜，全程監(jiān)管難度較大

通過項目自查發(fā)現(xiàn)由于申辦方/CRO 公司對于樣本采集數(shù)量、規(guī)格與種類的計劃不夠精確，導(dǎo)致項目執(zhí)行期間多次進行變更申報。這多是由于申辦方前期調(diào)研不嚴謹，收集信息不準確，對于各中心試驗開展的篩敗與入組比例預(yù)判不合理，對受試者男女比例預(yù)估不合理，以及對中心實驗室進行各項檢測所需的樣本類型及規(guī)格了解不足而導(dǎo)致試驗開展過程中實際樣本采集數(shù)量、規(guī)格和種類與申報計劃差異較大造成的。自查中發(fā)現(xiàn)2 例由于申辦方對于生物樣本的理解不當(dāng)而導(dǎo)致未經(jīng)審批或超出審批范圍內(nèi)容對外提供人類遺傳資源的情況：1 例是申辦方因理解偏差將全血樣本制作的血涂片歸類為全血樣本，從而未單獨列出血涂片這一樣本類型；另1 例是申辦方未區(qū)分血清樣本與血漿樣本，而導(dǎo)致實際采集樣本與申報樣本類型不一致。

此外，方案中對于采集目的不明確的生物樣本在申報時應(yīng)進行詳細說明，如用于“探索性”目的采集的生物樣本，或正常采集用于有效性及安全性指標檢測的備份管生物樣本等，均應(yīng)在申報時詳細闡述其合理用途。

由于試驗需求不同，往往有部分檢查和檢驗無法在我院實驗室完成，需交由第三方檢測機構(gòu)進行檢測。但申辦方未及時提供關(guān)于生物樣本是否按方案要求完成相應(yīng)檢測、檢測完成后剩余樣本的處置及備份樣本保存的時限等相關(guān)問題的說明。第三方檢測機構(gòu)對于生物樣本的使用過程記錄不夠清楚明確，申辦方未及時反饋生物樣本使用情況等因素都使得生物樣本使用情況的監(jiān)管難度加大。

1.3 倫理審查力度不足，知識產(chǎn)權(quán)保護意識薄弱

知識產(chǎn)權(quán)的歸屬和試驗結(jié)果的使用分配往往是前期方案審核和臨床試驗研究合同審核中容易忽略的部分，如存在部分簽訂的臨床研究合同中未明確知識產(chǎn)權(quán)、研究結(jié)果的歸屬、共享方案等事項，這些都應(yīng)在前期方案審核和倫理審查時明確提出并要求整改。根據(jù)相關(guān)規(guī)定，我國境內(nèi)開展的、利用我國人類遺傳資源的臨床試驗，中方單位理應(yīng)擁有相應(yīng)的知識產(chǎn)權(quán)和數(shù)據(jù)使用權(quán)利，中方單位以及研究者應(yīng)享有對研究結(jié)果分配的話語權(quán)。

2 風(fēng)險防控與改進措施

2.1 加強知識體系培訓(xùn)，提高各方申報意識

根據(jù)國家人類遺傳資源管理等有關(guān)文件精神和要求，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)成立負責(zé)管理人類遺傳資源管理的專門機構(gòu)——人類遺傳資源管理辦公室，負責(zé)該單位臨床研究中涉及人類遺傳資源管理的具體事務(wù)，并應(yīng)根據(jù)項目實際開展情況制定相應(yīng)的人類遺傳資源管理標準操作流程和審批流程，從而全方位地加強臨床研究及科研項目中人類遺傳資源的監(jiān)管，確保涉及人類遺傳資源采集、利用和對外提供等管理的規(guī)范化和系統(tǒng)化。

此外，醫(yī)療機構(gòu)人類遺傳資源管理辦公室應(yīng)根據(jù)《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》及醫(yī)院辦理人類遺傳資源項目申報審批的流程，為臨床研究者、申辦方/CRO 公司項目負責(zé)人及醫(yī)療機構(gòu)科研工作人員進行關(guān)于中國人類遺傳資源國際合作科學(xué)研究行政審批和國際合作臨床研究備案流程及注意事項的針對性培訓(xùn)。同時，醫(yī)療機構(gòu)人類遺傳資源管理辦公室應(yīng)及時全面地傳達國家關(guān)于人類遺傳資源管理辦法的指導(dǎo)思想，深入解讀相關(guān)法律法規(guī)，充分強調(diào)人類遺傳資源的管理和保護在臨床研究以及科學(xué)研究中的重要性，并在實際工作中嚴格貫徹執(zhí)行[12]。

2.2 梳理各方職責(zé)，加強日常監(jiān)管

申辦方作為臨床研究的主要責(zé)任人，應(yīng)嚴格按照《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批決定》中的規(guī)定開展臨床試驗。若臨床研究過程中需要對合作方、研究目的、研究內(nèi)容、研究方案、合作期限等進行變更，申辦方應(yīng)當(dāng)及時終止備案記錄、上傳總結(jié)報告，并根據(jù)重大事項變更情況進行重新備案，在獲得新的備案號后，方可繼續(xù)開展國際合作臨床研究。研究方案變化不涉及人類遺傳資源種類、數(shù)量、用途變化的或僅涉及合作期限變化的，不需要重新備案，但需在網(wǎng)上平臺上傳變更說明。所有臨床研究項目不得在未經(jīng)審批或超出審批的范圍開展人類遺傳資源國際合作，不得在未經(jīng)審批或未備案備份或超出審批范圍或超出備案備份內(nèi)容的情況下對外提供人類遺傳資源[13]。對于需要將生物樣本轉(zhuǎn)運至第三方檢測機構(gòu)進行相關(guān)檢測工作的項目，申辦方應(yīng)督促第三方檢測機構(gòu)出具包括生物樣本接收記錄、保存記錄、使用情況記錄以及剩余樣本銷毀記錄在內(nèi)的生物樣本管理全流程記錄文件，并及時將資料歸納至研究者文件夾中[14]。若生物樣本轉(zhuǎn)運、交接、保存、銷毀等過程中發(fā)生異常情況，申辦方應(yīng)及時出具相應(yīng)說明并遞交臨床研究中心相關(guān)管理部門，臨床研究中心需對后續(xù)問題進行追蹤直至問題解決。此外，隨著國家對于人類遺傳資源的管理與保護力度的不斷加大，申辦方應(yīng)密切關(guān)注國家關(guān)于人類遺傳資源相關(guān)法律法規(guī)的立法進程，及時更新對于“人類遺傳資源信息”的認知，并在對外提供相關(guān)數(shù)據(jù)時履行相應(yīng)備份手續(xù)。

研究者作為臨床研究實施的直接責(zé)任人，應(yīng)熟知臨床試驗《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批決定》中規(guī)定的樣本采集類型、數(shù)量，項目實施過程中必須對所有的樣本采集進行詳細的文件記錄（包括但不限于采集時間、采集人員、采集量等）。臨床研究機構(gòu)辦公室進行臨床試驗合同簽訂時應(yīng)要求申辦方在合同中詳細列出合作項目中涉及的人類遺傳資源的詳細情況（如樣本類型、用途、目的、數(shù)量、規(guī)格、檢測內(nèi)容、檢測單位、剩余樣本處理方法等），并對其進行仔細核對。此外，樣本數(shù)量需依照試驗方案的入組例數(shù)結(jié)合科室受試者篩選比例進行合理估算（需要特別注意女性受試者占比的合理性）。我院實驗室進行各項檢測所需的樣本類型及規(guī)格需提前確認好，盡可能準確估計樣本量以及樣本類型等信息。

我院人類遺傳資源管理辦公室應(yīng)制訂相關(guān)管理流程和SOP，并根據(jù)我院人類遺傳資源的審批流程，為研究者和申辦方提供人類遺傳資源相關(guān)問題的咨詢服務(wù)；同時應(yīng)建立健全本院對違規(guī)開展人類遺傳資源活動的處罰制度；加強日常監(jiān)管，緊跟國家關(guān)于人類遺傳資源管理與保護的相關(guān)政策法規(guī)的頒布，及時組織培訓(xùn)學(xué)習(xí)，及時發(fā)現(xiàn)問題所在并明確糾正措施。

機構(gòu)辦公室應(yīng)把項目中的人類資源管理納入機構(gòu)質(zhì)控范圍，機構(gòu)質(zhì)控員應(yīng)在試驗開展中及試驗結(jié)題后對項目進行多次質(zhì)控[13]，每次質(zhì)控應(yīng)詳細查看項目樣本采集記錄、樣本處理記錄、轉(zhuǎn)運交接記錄，進而核實試驗開展過程中生物樣本的采集、收集等過程是否嚴格遵守試驗方案要求以及實驗室標準操作程序規(guī)定，是否嚴格按照審批范圍開展人類遺傳資源采集、收集、出口、出境活動[15]。研究者及科室和機構(gòu)質(zhì)控員還應(yīng)確保試驗過程中受試者病史、體格檢查數(shù)據(jù)、臨床研究統(tǒng)計結(jié)果、EDC 數(shù)據(jù)等人類遺傳資源信息是否按照審批嚴格執(zhí)行。

2.3 提升倫理審查水平，強化知識產(chǎn)權(quán)保護意識

對于涉及人類遺傳資源申請的項目，知情同意書中應(yīng)明確告知受試者其所提供的遺傳資源樣本及產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信息是否將會用于臨床診斷以外的研究及是否會出境進行相關(guān)檢測與分析[16]。完整明確的知情同意書既可以充分保障受試者權(quán)益又可以間接避免我國人類遺傳資源外泄[17]。無論作為臨床研究項目組長單位還是參與單位，承接臨床研究時須仔細審核項目所有參與單位的倫理審查情況，密切關(guān)注倫理批件中關(guān)于生物樣本采集事宜的批復(fù)情況。若項目涉及采集目的不明確的生物樣本，如以“探索性”目的采集的生物樣本或是備份存檔管樣本，均應(yīng)要求申辦方對其用途出具合理詳細的書面解釋說明，并確保這些生物樣本不會被用于其他目的后酌情批準，從源頭上嚴格把控人類遺傳資源的合理使用[18]。此外，對于研究的知識產(chǎn)權(quán)歸屬，申辦方與研究者應(yīng)充分認識到我國人類遺傳資源的重要價值，對于合作中可能產(chǎn)生的科學(xué)成果，中方合作單位應(yīng)根據(jù)研究開展所做貢獻，積極爭取相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)或其他類型的成果[19-20]。倫理審核時應(yīng)著重審核合作項目中關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)分配的合理性、試驗數(shù)據(jù)使用分配的公正性，努力促成合理、公平的學(xué)術(shù)利益分配方案，減少我國人類遺傳資源不必要的流失[21-23]。

3 討論

人類遺傳資源的利用與保護對于生物技術(shù)的發(fā)展至關(guān)重要，對于人類遺傳資源的合理利用和有效保護也已經(jīng)成為日益關(guān)注的熱點[24]。各單位應(yīng)成立人類遺傳資源管理專職管理機構(gòu)，建立、完善管理規(guī)章制度，施行專人負責(zé)管理，以確保科研項目、藥物臨床試驗及醫(yī)療器械臨床試驗在嚴格遵守人類遺傳資源管理相關(guān)法律法規(guī)的前提下規(guī)范化開展[25]。各單位在實際操作中，應(yīng)加強針對性的培訓(xùn)學(xué)習(xí)，強化試驗參與各方及臨床科研工作者的人類遺傳資源申報意識，完善人類遺傳資源管理質(zhì)控體系的建設(shè)，明確試驗各方職責(zé)，加強日常監(jiān)管[26-27]，從項目立項、啟動、開展、結(jié)束4 個階段全方位建立健全人類遺傳資源相關(guān)管理制度，進一步優(yōu)化人類遺傳資源的審批審核流程，完善人類遺傳資源管理體系。