聲帶白斑治療的進展*

李 悅 彭韶平 金日群 段佳麗

1 贛南醫學院，江西省贛州市 341000； 2 贛南醫學院第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科

聲帶白斑指聲帶黏膜表面呈白色斑塊狀隆起，是由于聲帶黏膜上皮生長異常，或成熟異常及過分角化引起的喉炎癥性改變，是耳鼻咽喉頭頸外科常見的疾病之一。聲帶白斑具有一定的惡變傾向，在臨床上常稱為喉癌的癌前病變，其不典型增生程度可能是聲帶白斑癌變的危險因素，癌變率在3%～5%之間。聲帶白斑好發于40歲以上的男性，其發病可能和不良的生活方式有著密切的關系。聲帶白斑患者大多有吸煙史、飲酒史、咽喉反流、用聲過度、刺激性飲食和一些特殊感染，如幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori，Hp)也可能促進聲帶白斑的出現。此外，多項研究表明，腫瘤因子P53和Glut-1過表達也會引起聲帶白斑的發生[1]。聲帶白斑的臨床表現缺乏特異性，與疾病導致聲帶黏膜增厚影響發聲有關，主要為聲音嘶啞，少部分表現為咽喉異物感，偶有咳嗽咳痰，有些患者可無癥狀，僅在體檢或篩查時發現。聲帶白斑通過電子喉鏡或者動態喉鏡都能夠確診，根據形態學可以分為Ⅰ型(扁平型)、Ⅱ型 (隆起型)、Ⅲ型(粗糙型)，按照其病理表現可分為單純鱗狀上皮增生、輕度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌(CIS)，且形態學分型與病理表現分級有很大的相關性，其中Ⅱ型和Ⅲ型不規則、不均勻的白斑高于黏膜表面，且與癌變相關。病變的形態學類型可能使風險分層，并為聲帶白斑提供治療指導。目前聲帶白斑的治療方式包括保守治療、手術治療(如CO2激光治療、傳統器械切除術和光血管溶解性激光治療等)，還有一些其他的治療方法。本文根據形態學分型列舉一些治療方式并論述其特點，為聲帶白斑的治療提供研究材料。

1 保守治療方式

Ⅰ型也稱為早期白斑，以保守治療作為首選。同時，Ⅲ型白斑是立即手術切除的指征。根據專家共識建議，喉黏膜表面光滑平坦、局部水腫、增厚、病程較短的喉白斑，大多數屬于良性增生或低級別不典型增生，可進行保守治療。活檢證實為輕中度不典型增生者，可選擇先保守治療1～2個月，無效者選擇手術，有效者繼續治療且密切隨訪。重度異型增生及原位癌者盡早接受手術治療，如若復發，建議盡早活檢，癌變者擴大切除范圍。

研究表明，至少1/3的患者病理結果顯示為單純性白斑或無異型增生。在一些輕微小范圍的聲帶白斑病變中，如果也使用激光手術等治療方式很容易造成一些不必要的損傷，從而導致過度治療。因此有專家表明Ⅰ型白斑首選保守治療。常規的保守治療包括抑制病因、戒除煙酒、避免不良刺激，進行聲帶休息與適度鍛煉。合并胃食管反流的患者同時進行抑酸治療，可以逆轉和修復輕度聲帶白斑病變。

在中醫學中，《外科啟玄》中把聲帶白斑歸屬于“喉疳”范疇，并倡議命名其為“干性喉疳”，并且認為聲帶白斑是痰瘀互結、痰瘀挾風、痰濕瘀毒的表現。多因肺脾失調，內生痰濁，痰凝血瘀，結聚于喉，在聲帶上表現為白斑，從而影響聲門開合，導致聲音嘶啞，咽部、聲帶充血。所以治療原則就是化痰散瘀，根據有無陰虛氣虛，再予補陰、益氣。中醫學專家楊淑榮教授、葛儀方教授、李云英教授等都運用中醫學和中草藥對聲帶白斑進行治療，效果十分可觀[2-3]。中醫治療的優點是副作用小，機體的耐受性好，能夠整體調理人體，講究辨證論治，具有一定的針對性。不足的是對于聲帶白斑的治愈能力有限，只可在一定程度上緩解病情，延長癌變的時間，很難根治聲帶白斑。部分聲帶白斑合并咽喉反流，可用質子泵抑制劑進行抑酸治療。研究發現，聲帶適度鍛煉對聲帶白斑也有一定治療作用，如安靜娟教授將聲帶白斑患者分為研究組和對照組，對照組給予常規西藥治療,研究組不僅給予常規西藥結合利咽開音方治療,并用計算機進行嗓音客觀分析。結果顯示,治療后研究組治療有效率高于對照組。證明了采取利咽開音方治療聲帶白斑,改善嗓音方面效果值得研究[4]。此外穿心蓮內酯治療聲帶白斑和溶菌酶腸溶片也有顯著的療效。所以在臨床上，保守治療在輕度聲帶白斑治療中具有重要的地位，有效避免了聲帶白斑的過度治療。在保守治療后，聲帶白斑患者的黏膜韌性和聲帶振動功能可以恢復，且對聲帶無任何損害，但是由于缺乏及時評價和顯著的治療效果，保守治療在臨床實踐中尚未被廣泛應用。

2 手術治療方式

近年來，NBI(narrow band imaging)內鏡窄帶成像技術預測白斑病理分型越來越受到關注， 通過聲帶白斑IPCL與其病理進行相關性研究，結果表明，Ni分型Ⅰ～Ⅲ型被認為是“良性白斑”，Ⅰ～Ⅲ型與病理的一致性為61.0%，其中Ⅰ型為100.0%，Ⅱ型47.1%，Ⅲ型30.0%。而Ⅳ～Ⅵ 型病理報告均與“惡性白斑”的預測一致。Ⅳ～Ⅵ 型預測病理的準確率為100%，且Ⅲ～Ⅵ 都建議手術治療。對于一些已經異型增生的病變或者在NBI檢查中見異常血管影的病變，則需積極手術治療且密切隨診，目的是徹底去除病灶，最大限度改善或恢復嗓音功能。冷器械切除是外科治療的主要方式，但是術后會留下瘢痕，若瘢痕面積過大，攣縮后會造成功能障礙。激光治療出現后，憑借其術后瘢痕小、出血少、恢復快等優點逐漸得到臨床醫生的認可，應用越來越廣泛。以下著重討論激光治療方法。

2.1 CO2激光手術治療 近年來CO2激光技術逐漸在國內外普遍開來，在耳鼻喉頭頸外科已經應用非常廣泛，在國內也得到較好開展，主要應用于良性腫瘤和良性病變、癌前病變、早期咽喉癌等的治療。CO2激光是傳統的喉部主力激光治療方式,是在冷器械切除術上增加了“凝固刀”這一優勢，減少了術區出血，從而很大程度上減輕了患者的痛苦。CO2激光治療技術使用波長為10 600nm的激光器吸取病變組織或周圍的水分，以產生光熱來發揮作用的治療原理，其優點包括極高的切割精確度、更好的解剖保存、更清晰的視野范圍、優越的止血能力，且CO2激光不易造成深部組織的損失，術后嗓音質量高，還能夠促進纖維再生，愈合快，住院周期短，費用合理。有學者對術區愈合方面進行了研究，CO2激光與傳統冷器械手術并無太大差異，因此打消了人們對“熱灼傷”影響術區邊緣愈合的顧慮。Zhang等對CO2激光與傳統冷器械在良性病變和聲帶白斑治療上的效果，結果表明，在良性病變的治療中，兩者無明顯差異，但對于聲帶白斑，CO2激光手術比冷器械手術更能改善聲帶的形態及嗓音質量[5]。Minni等人使用CO2激光切除治療了輕度和中度聲帶癌前病變，也觀察到接受治療的患者有較高的治愈率[6]。但是CO2激光不足之處是不適用于不穩定患者或涉及聲門下區的病變、多個大塊病變和位于聲帶自由邊緣的病變。CO2激光手術后的瘢痕會使黏膜波減少或缺乏,影響術后嗓音質量恢復，因此光血管溶解性激光治療逐漸進入人們的視野。

2.2 光血管溶解性激光治療 近年來，光血管溶解性激光已被應用于聲帶白斑，與CO2激光相比，血管溶解激光術對正常聲帶組織的熱損失較小，術后瘢痕較少。使用PDL[波長為585nm(脈沖染料激光)]或KTP[波長為585nm(磷酸氧鈦鉀)]激光的光血管溶解性激光手術被臨床廣泛應用，波長為514nm的氬激光近幾年也被投入使用。光血管溶解性激光不僅可以保留固有層，同時在幾乎不損傷周圍正常組織的情況下完全切除病變。PDL的原理是利用氧血紅蛋白凝血上皮下微血管系統并導致光血管溶解，通過使鏈接蛋白變性，把固有層和上皮細胞分離，從而剝離白色斑塊。Jae-Yol Lim等人也通過回顧性的對比CO2激光手術與光血管溶解性激光證實了光血管溶解性激光術后嗓音恢復效果更佳，以及術后語音障礙指數明顯降低[7]。但是PDL也有不足之處，會保留上皮組織覆蓋，影響能量傳送到聲帶的預估，這會無法預估手術深度，并且由于其脈沖寬度極短，往往會導致血管壁破裂，使術區大量滲血，術中出血會模糊手術視野，限制治療精確度，且配合PDL激光的纖維對喉鏡損失較大，耗材嚴重。于是學者們研究了KTP激光器的使用，發現這個波長更容易被氧合血紅蛋白吸收，并且在很大程度上減少了充血[8]。Jerome R Lechien等通過回顧性分析發現，KTP激光手術對多種喉部疾病都有明顯的效果，KTP激光可以很好地用于手術室顯微喉鏡手術中，尤其是對于需要反復治療的病變非常劃算[9]。Shira L Koss等對比分析了接受了門診KTP或PDL治療的白斑患者，通過隨訪觀察疾病控制率和疾病消退百分比，證實KTP或PDL治療可有效控制疾病，使發病率降至最低并保持語音質量，且需要每6個月重復門診治療的患者從早期手術干預中獲益。在目前的聲帶白斑治療方式中，KTP激光的使用增加了，而CO2激光的使用隨著時間的推移而減少。隨著醫療技術的發展，波長為514nm的氬激光也逐漸進入臨床。Hess等通過臨床和實驗室研究，表明氬激光，即藍色半導體激光更能有效切割組織，且設備相比于以上幾種都更便攜[10]。Lin RJ等讓24只Sprague-Dawley大鼠隨機接受BL或KTP激光治療，并對指示瘢痕形成的上皮下炎癥和蛋白質沉積/纖維化的存在進行評分，結果表明在大鼠聲帶組織中，BL激光治療后的疤痕程度明顯低于KTP[11]。這樣看來，藍色激光治療值得引起臨床醫生的注意，但是目前藍色激光作為一種新興的技術，有待進一步進行臨床研究與統計，但專家們認為445nm藍色激光器在耳鼻咽喉頭頸外科非常有前景，應用將十分廣泛，能很好的替代KTP激光器[8]。

關于術后的聲音休息后的血管治療也有專家研究，數據表明，與7d的聲音休息相比，3d的聲音休息后進行聲音治療可能會導致聲帶的傷口愈合更好。在聲帶傷口愈合的早期階段，適當的機械刺激可以促進良好的功能恢復。

3 替代療法

當患者不能或者不愿手術治療時，可采用替代療法，如放射治療。關于放射治療的療效的數據是有限的。Rigual NR在26例喉部不典型增生患者中應用光動力療法，其中24例顯示完全緩解[12]。在Franco的一項為期5年的前瞻性研究中，將12例患者接受585nm波長的光動力治療和局部20%氨基乙酰丙酸，結果顯示惡性轉化率只有30%[13]。此外，作者注意到在放射治療后接受切除術的患者止血效果更好。但是放射治療對周圍正常組織有致癌作用，后續嗓音質量恢復較差，并且不能控制病變復發，一旦接受放射治療后，疾病再復發，手術就成了唯一的治療方式。放射治療的費用較高、治療時間延長，且副作用也比較明顯，如口干、發音困難等，所以放療通常不被推薦用于喉部癌前病變的治療。此外，也有研究表明葉酸缺乏可能被認為是癌前病變的誘發因素，因此膳食補充葉酸可能預防和減少癌癥的發生。

4 未來展望

保守治療能夠有效避免治療過度，但是只更適于單純性和輕度增生的聲帶白斑病變，缺乏及時評價和顯著的治療效果，因此在臨床上并未被廣泛應用。手術治療中CO2激光切除仍然為目前臨床中最常用的手術方法，但光血管溶解激光消融術較CO2激光切除術更具精確性，還能保留更多的正常聲帶結構，術后嗓音恢復效果更好。在光血管溶解激光消融術中，無論是治療精確度和術后恢復方面KTP激光表現均優于PDL激光，有望被更廣泛的應用。藍色激光是聲帶白斑新興的治療方法，尚未廣泛應用于臨床，有待于進一步探究。此外，預防聲帶病變的發生仍是重中之重，這需要人們對早期聲帶白斑的癥狀重視起來并及時去往醫院治療，防止其進一步的惡化。