基于有監督的多視角圖神經網絡的藥物組合協同預測算法

摘 要：藥物組合療法在癌癥治療中具有重要應用價值。通過算法預測藥物協同組合，可為生物學研究提供靶向指導，從而提高研究效率，降低實驗成本。針對現有算法缺乏有效的藥物互相作用建模方法、無法考慮細胞系之間的關系等問題，提出了一種基于多視角圖神經網絡的藥物協同預測算法。首先，采用變分圖自編碼器來學習特定細胞系藥物的向量表示；然后，通過多視角框架整合同一組織內其他細胞系的藥物信息，提升藥物表示向量的可靠性；最后通過引入已知的藥物組合得分作為監督信號對模型進行監督訓練，實現可靠的藥物協同效果預測。在DrugComb數據集上的實驗結果驗證了本方法的有效性。

關鍵詞：藥物協同； 圖神經網絡； 多視角； 癌癥細胞系

中圖分類號：TP393.4 文獻標志碼：A

文章編號：1001-3695（2022）07-015-2020-05

doi：10.19734/j.issn.1001-3695.2022.01.0004

基金項目：國家自然科學基金資助項目（61876043，61976052）

作者簡介：郝志峰（1968-），男，廣東廣州人，教授，博導，博士，主要研究方向為代數學及其應用、機器學習、數據挖掘；詹健明（1996-），男，廣東東莞人，碩士研究生，主要研究方向為深度學習；蔡瑞初（1983-），男（通信作者），廣東廣州人，教授，博導，博士，主要研究方向為因果關系、機器學習、數據挖掘（cairuichu@gmail.com）.

Drug synergy prediction algorithm based on supervised multi-view graph neural network

Hao Zhifeng^1，2，Zhan Jianming¹，Cai Ruichu^1?

（1.School of Computer Science，Guangdong University of Technology，Guangzhou 510006，China；2.School of Science，Shantou University，Shantou Guangdong 515063，China）

Abstract：Drug combination therapy has important application value in the cancer treatment.Predicting drug synergistic combinations through computational methods can provide targeted guidance for biological research，thereby improving research efficiency and reducing experimental costs.This paper proposed a multi-view graph neural network for drug synergy prediction to solve the problem of existing algorithms lack effective drug interaction modeling methods and could not consider the relationship between cell lines.Firstly，the algorithm used variational graph auto-encoder to learn the drug embedding of a specific cell line.Then，the algorithm integrated the drug information of other cell lines in the same tissue through a multi-view framework to improve the reliability of the drug embedding.Finally，the algorithm used the known drug combination scores as a supervisory signal to supervised training of the model to achieve reliable prediction of drug synergy effects.The experimental results on the DrugComb dataset demonstrate the effectiveness of the method.

Key words：drug synergy；graph neural network；multi-view；cancer cell line

0 引言

藥物組合療法被廣泛應用于多種復雜疾病的治療中，近年在癌癥治療領域中得到了極大的關注^［1］。藥物組合療法是指使用了兩種或多種藥物來治療一種病癥。相比于藥物單一療法，組合療法使用每種藥物的劑量較低，可以減少宿主的毒性和不良的副作用并有助于降低耐藥性^［2］。除了癌癥治療，組合療法還被有效應用于治療艾滋病、真菌和細菌感染^［3～5］。

對于藥物組合的有效性，生物學實驗中通常是通過臨床實驗或高通量篩選方法（high-throughput screening，HTS）進行鑒定的。HTS實驗已經在各種癌癥類型的不同細胞系中產生相當多已知效果的藥物組合^［6］。這些藥物組合的數據能夠作為生物濕實驗的一個有效補充。隨著被批準生產的藥物數量不斷增加，存在可能性的成對藥物組合數量變得非常龐大。盡管HTS可以在合理的時間內產生大量的測量結果，但是由于HTS實驗技術成本昂貴，在沒有明確的組合策略時效率較低，利用HTS去窮盡所有藥物組合對仍然是不切實際的。

近年來，許多研究學者提出了各種基于機器學習預測協同藥物組合的方法，主要可以總結為以下兩類方法：

a）基于傳統機器學習的方法。這類方法一般從藥物的化學物理結構、細胞系基因表達譜和劑量反應曲線中手動提取特征，然后將提取的特征輸入到隨機森林、貝葉斯網絡和梯度提升機等預測器中預測不同細胞系下的藥物對的協同得分^［7，8］。例如文獻［9］提出了一個名為TreeCombo的算法，通過藥物的化學和物理描述符和細胞系的基因表達譜作為特征輸入到極度梯度增強樹中進行藥物對的協同得分預測；類似地，文獻［7］提出的TAIJI算法則通過整合藥物藥理和分子特性的數據，并且利用了隨機森林來預測藥物組合的協同得分。

b）基于深度學習的方法。同樣地，深度學習方法也需要以藥物化學描述符和細胞系基因表達譜作為特征輸入到不用的神經網絡結構來自動學習潛在特征，最終用于藥物協同得分預測。作為第一個用于藥物協同預測的深度學習方法，文獻［10］提出的DeepSynergy實現了一個以藥物和細胞系特征作為輸入的前饋神經網絡。文獻［11］提出的MatchMaker則進一步改進DeepSynergy，通過訓練兩個并行的前饋神經網絡來學習潛在的藥物特征，用于特定細胞系中的藥物組合預測。也有基于transformer的算法（如TranSynergy^［12］）被提出用到了藥物組合預測當中。此外，還有基于矩陣分解的方法，如Combo-LTR^［13］，這類方法利用隱藏變量重構的技術自動學習藥物的隱藏特征，進而實現藥物組合的協同得分預測。上述算法都可以預測特定細胞系中兩種藥物的協同得分。然而，這些算法都沒有考慮利用同一種組織內其他類似細胞系的數據信息來改進預測效果。

圖神經網絡作為圖數據的深度學習方法，可以對生物信息中的分子或蛋白質等常見的生物圖數據建模，通過卷積或添加注意力機制等操作，可以對生物圖中拓撲信息和節點屬性進行捕獲，并且已經成功應用于解決疾病基因預測^［14］和合成致死性預測^［15］等各種生物信息學任務。文獻［16］提出的圖卷積神經網絡（graph convolution network，GCN）實現圖結構數據上的卷積操作，用來學習節點的隱藏向量表示以進行下游任務。文獻［17］則在GCN的基礎上，提出了變分圖自編碼器（variational graph auto-encoder，VGAE），用已知的圖經過GCN編碼學到節點向量表示的高斯分布，在分布中采樣得到更高質量的節點向量表示。此外，已知的藥物組合可以自然地建模為一個圖，其中節點是藥物，邊是其協同效應。它被表示為一個藥物—藥物協同作用（drug-drug synergy，DDS）圖，它能夠捕獲藥物之間的長期依賴關系。然而，目前各種基于機器學習的方法沒有考慮將DDS圖結構數據用于藥物協同預測。

多視角學習可以有效地將多個數據源信息進行融合從而提高學習性能，已經被廣泛應用在推薦系統^［18］以及基因致死預測^［15］等領域。癌癥治療方案總是在起源組織上發現的，根據組織類型對細胞系進行分組可以降低樣本間的異質性^{［19，20］}，從而提高預測效率。因此，如何利用同一組織內不同細胞系的節點信息是一個挑戰。然而，現有算法都沒有考慮到細胞系之間的信息來提高模型的預測效率。

針對上述不足，本文提出了一個基于有監督的多視角圖神經網絡算法。該算法首先利用變分圖自編碼器對每個特定癌細胞系建立單獨的模型來預測藥物協同得分。接著，在給定一個特定細胞系下，利用多視角框架結合同一組織內其他類似細胞系的節點特征得到這個特定細胞系最終的節點特征，并將其輸入到解碼器中得到最后的預測結果；利用已知藥物組合的協同得分作為監督信號，使算法能從復雜的多個數據中學習到協同藥物組合得分的相關信息。

該算法首先構建了多種作用類型藥物—藥物協同作用圖來描述藥物組合的關系，并且首次嘗試應用多視角框架于藥物組合協同得分預測，提出了一個多視角圖神經網絡框架，有效地整合同一組織內其他類似細胞系的數據。該算法在DrugComb數據集^［21］中進行了實驗，結果表明其性能良好，取得更高的預測準確度。

1 構建藥物—藥物協同作用圖

藥物的協同性則是指兩個藥物共同使用產生的效果是否大于兩者獨自使用的效果。藥物的協同性通常要用一些參考模型來衡量，其中就包括了Loewe模型^［22］。根據Loewe評分的定義，即真實評分大于閾值t視為強協同作用，小于閾值t視為強拮抗作用，而基于兩者之間則稱為加性作用。在DrugComb數據集上，閾值t通常被設置為10。

本文算法首先為每個細胞系構建對應的藥物—藥物協同作用圖，其中節點是藥物，邊是藥物對的協同效應。然后，對于每個特定細胞系，選擇此特定細胞系下的所有藥物組合對，對于這些選定的藥物組合對，根據它們的真實協同得分和Loewe評分的定義，將其劃分為三種作用類型藥物組合并構建三個對應的DDS子圖，分別稱作協同圖、加性圖以及拮抗圖。圖1具體展示了構建細胞系HCT116的DDS圖過程。

上述的DDS圖是本文算法的主要輸入，同時每種藥物從化學描述符中計算出來的特征也被作為算法的輸入。本文的主要任務可以描述為一個預測每個特定細胞系的所有藥物對協同作用得分的回歸任務。

2 有監督的圖神經網絡算法

圖2展示了本文提出的多視角圖神經網絡算法的總體框架。首先，給定一個特定細胞系Sm，把它作為該算法的主視角，而同一組織內其他細胞系（S1，S2，…，Sk）作為子視角；然后在編碼階段通過多個并行的單視角變分圖自編碼器來分別學習主視角和各個子視角的藥物向量表示；接著，通過拼接來整合所有子視角的藥物向量表示；最后，將主視角和多個子視角的藥物向量表示聚合后作為主視角最終的藥物特征輸入至解碼器進行重構，得到主視角中所有藥物組合預測得分，即特定細胞系Sm的所有藥物組合預測得分。

2.1 單視角變分圖自編碼器

單視角變分圖自編碼器是為每個特定細胞系提取對應的藥物節點特征而設計的。如圖2所示，每個單視角變分圖自編碼器的輸入為對應細胞系Si的DDS圖的鄰接矩陣A^Si和節點初始特征X，即藥物化學描述符。如第1章所述，該算法為每個細胞系構建了三個DDS子圖來表示不同類型的協同效應。因此，每個單視角變分圖自編碼器組件采用了三個標準的變分圖自編碼器作為特征編碼器，分別為三個DDS子圖（協同圖A1、加性圖A2、拮抗圖A3）提取藥物節點特征（H1、H2、H3），最后將三個子圖的藥物向量表示聚合得到這一個特定細胞系的藥物向量表示Z^Si。圖3具體展示了單視角變分圖自編碼器組件。

本文采用了標準的變分圖自編碼器進行特征提取，即第一層為共享參數的GCN，第二層由并行的GCNμ和GCNσ組成。這里使用的是標準的GCN函數，如式（1）所示。

其中：A是輸入圖的鄰接矩陣，I是單位矩陣；D是度矩陣，定義為D=∑j（A1+I）j；W是一個可訓練的權重矩陣；H^（l）和H^（l+1）分別是第l層GCN的輸入和輸出，當l=0時，H（0）表示的是初始節點特征；σ是非線性激活函數，該算法使用ReLU（x）=max（0，x）函數。

以協同圖為例，該算法將協同圖的鄰接矩陣A1和藥物初始特征X輸入至第一層GCN，得到第一層GCN輸出的隱藏向量表示H。同時，該算法假設圖中構成關系的藥物對的隱藏表示的分布服從高斯分布，通過GCNμ和GCNσ學習得到其均值向量μ1和方差σ1。具體過程如式（3）～（5）所示。

通過μ1和σ1可以得到一個具體的高斯分布，再利用重參數技巧^［17］從中采樣得到協同圖最終的藥物節點隱藏表示H1，其過程如式（6）所示。

其中：f（*）是全連接網絡函數；‖表示拼接操作；WSi表示一個可訓練的權重矩陣。

2.2 多視角融合機制

同一組織內的細胞系之間相似度較高，因此該算法使用多視角融合機制來有效利用同一組織內其他類似細胞系的藥物節點信息，來提高主視角細胞系的藥物協同預測性能。

如圖2所示，在給定當前預測的細胞系Sm作為主視角后，該算法首先為細胞系Sm和其他輔助細胞系（S1，S2，…，Sk）設置了對應的單視角變分圖自編碼器，根據式（7）的函數，推導得到它們對應的藥物隱藏表示，分別標識為Z^Sm，Z^S1，…，Z^Sk。

為了在當前預測的細胞系中有效融合其他輔助細胞系的藥物節點信息，該算法實現了一種多視角融合機制，即首先將所有輔助細胞系的隱藏向量表示拼接成一個長向量；隨后將此長向量輸入到全連接層中進行降維，從而得到所有子視角的融合后的藥物隱藏表示ZS；最后將其與當前預測細胞系的藥物隱藏表示Z^Sm拼接得到細胞系Sm最終的藥物隱藏表示Z，其過程如式（8）～（9）所示。

其中：W是一個可訓練的權重矩陣；b為偏置系數。

2.3 圖重構及融合損失

經過編碼階段得到最終的藥物隱藏表示Z后，該算法通過雙線性解碼器，對當前預測細胞系的藥物協同得分圖進行重構，得出預測的協同得分矩陣S，如式（9）所示。

其中：Wd是可訓練的權重矩陣。

該算法希望預測結果與目標得分盡可能相似，因此使用已知的協同藥物得分對預測結果進行監督訓練，把兩者之間的均方誤差作為預測損失函數；同時，為了使當前主視角的細胞系的單視角變分圖自編碼器組件中各個子圖的獨立高斯分布與標準高斯分布對齊，引入KL散度用于衡量損失。具體地，模型的總損失函數Ltotal定義為

對于均方誤差的定義如式（12）所示。特別地，Y是藥物組合的真實得分矩陣；M是訓練集的掩碼矩陣，用于進行訓練的數據的篩選；N是訓練集數據的數量。

對于KL散度，其中q（Hg‖X，Ag）表示在主視角DDS子圖g中所學習到的隱藏表示；p（H）表示標準高斯分布先驗；n表示節點總數；Hjg和Hj分別表示子圖g和標準高斯分布中第j個節點的隱藏表示。具體計算公式為

令θ表示為模型中所有可學習的參數，則該模型的目標函數可以表示為式（14），即最小化損失函數。在該模型中，使用了dropout技巧和Adam優化器對模型進行訓練。

3 實驗結果與分析

3.1 實驗設置

3.1.1 數據集

該算法使用DrugComb數據集^［18］進行模型訓練和評估。該數據集整合了四個數據源，即NCI ALMANAC、ONEIL、FORCINA和CLOUD數據集。原始的DrugComb數據集由來自11個不同組織中的112個癌細胞系的466 033個藥物組合組成。由于整合不同的數據源，所以在同一特定的細胞系下，相同的藥物組合有多個有相同的協同得分或者不同得分的條目。在數據預處理過程，該算法首先將重復的條目篩選掉，然后將不同得分的條目的平均數作為最終的協同得分。最終，整理后的DrugComb數據集有來自11個組織的81個癌細胞系中268 457對藥物組合。同時，每種藥物都有化學描述符來描述其化學結構，這些描述符是使用ChemoPy Python庫^［23］計算得到的。

3.1.2 基線方法

為了更好地評估該算法的性能，將該算法與當前主流的藥物協同組合得分預測算法在DrugComb數據集上進行了對比。其中，彈性網絡^［20］（elastic net，EN）、隨機森林^［7］ （random forest，RF）、梯度提升機^［8］ （gradient boosting machines，GBM）以及TreeCombo^［14］使用的極度梯度增強樹都是常用的基于特征的機器學習模型。最近提出的基于張量重建的comboLTR^［15］、基于深度學習網絡的DeepSynergy^［12］、MatchMaker^［13］、TranSy-nergy^［14］都是目前新穎的藥物協同預測算法。關于各個基線算法的介紹，已在本文引言中詳細闡述。

3.1.3 參數設置

對于本文算法，如2.1節所述，在編碼器階段使用了兩層的GCN，其中第一層GCN的輸出特征維度數d為256；第二層GCNμ和GCNσ的維度設為d/2，即128；dropout率γ設置為0.3。同時，在單視圖編碼器中聚合子圖時使用了一個四層的全連接網絡，其中輸入層維度為d×3=384，兩層隱藏層和輸出層維度分別為128、256和128；兩個隱藏層的dropout率分別設為0.5和0.2。對于多視圖融合機制中的全連接層，輸出維度設為128，偏置系數b設置為0。模型中Adam優化器的學習率設置為0.001。模型基于PyTorch 1.6版本實現，并在Tesla K80 GPU上進行實驗，模型的訓練最大步長設置為10 000，并考慮了early-stop機制，即每300個步長內損失不下降則考慮停止優化。

3.1.4 實驗方法以及模型指標

本文進行了五折交叉驗證實驗來評估該算法的性能，即數據集中所有藥物組合被隨機分成五個數量相等的非重疊的亞組。其中選擇一個亞組作為測試集，其余的四個亞組作為訓練集。同時，為了提高模型的泛化能力，本文進一步將訓練集數據分解為訓練集和驗證集，使得訓練集、驗證集和測試集分別占總樣本的60%、20%和20%。本文采用真實分數和預測分數之間的均方誤差（mean square error，MSE）、均方根誤差（root mean square error，RMSE）、平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）、皮爾森積矩相關系數（Pearson correlation coefficient）以及斯皮爾曼等級相關系數（Spearman correlation coefficient）等五個指標作為模型評估標準。

3.2 與基線方法對比

如3.1.2節所述，該算法將與各種基線方法進行五個評價指標的性能比較。本文首先計算每種方法在各個特定細胞系下的性能，然后取所有細胞系下性能的平均值作為最終方法的性能。表1展示了各算法在DrugComb數據集上的評估結果，可以看出本文算法在各個指標上均優于所有基線方法。

如表1中所示，本文算法的MSE、RMSE和MAE分別為92.691、9.478和6.313，顯著低于其他基線方法。此外，能觀察到基于深度學習的方法會比基于傳統機器學習的方法效果表現要更好，而MatchMaker作為表現最好的基線方法，本文算法在Pearson相關系數和Spearman相關系數上分別顯示出有4.05%和2.69%的提升。這個對比結果驗證了利用已知圖結構信息和來自其他細胞系的節點信息是有助于藥物協同預測的。

3.3 參數敏感度分析

為了驗證超參數對該算法性能的影響，本文對模型的單視角編碼器中使用的GCN的dropout率γ和輸出維度d進行了敏感度分析。

圖4展示了本文算法當GCN的dropout率設置為不同值時的表現。可以觀察到當γ≥0.7時，算法性能有明顯下降趨勢。而當0.2≤γ≤0.4，算法性能較穩定，尤其當γ=0.3時，該算法表現最好。因此，本文在實驗時設置的dropout率γ=0.3。

圖5展示了不同GCN的輸出維度對模型性能的影響，可以觀察到當d=2⁷或2⁸時，算法性能更優。而當設置過小或過大，算法性能都不佳，因此，本文實驗設置d =2⁸=256。

3.4 消融實驗與分析

首先，本文算法提出了通過多視角集成同一組織內其他細胞系的數據信息，可以有助于提高預測性能。因此，本文設置了三組實驗，分別為僅用單個細胞系的數據，使用隨機分組的多個細胞系的數據以及使用同一組織內其他細胞系的數據，以展示同一組織內其他類似細胞系的貢獻，實驗結果如圖6所示。可以看出，當算法僅使用單個視角的數據時，算法效果不如使用多個視角的數據，這說明利用其他細胞系數據是有利于藥物協同預測的。另外，當選擇同一組織下其他類似的細胞系數據，算法性能要比選擇隨機分配的多個細胞系數據提升得更明顯，說明同一組織內其他細胞系的數據更具有參考性。

第二，該算法基于先驗知識預先定義的閾值t=10，為每個細胞系中構建了三個DDS子圖來表示不同的協同效應。雖然閾值t=10是遵循了之前其他工作的設置，本文仍希望展示使用不同閾值對模型性能的影響。在這里，本文評估了當t分別被設置為0、10、20和30時模型的性能，實驗結果如表2所示。

從表2中可以看到，當閾值t=10時，該模型獲得了最佳性能。另外，當t設置為不同值時，該模型的表現都比所有的基線方法的表現要好，驗證了該算法在藥物組合協同預測領域的有效性。

3.5 細胞系間模型性能分析

在此節中，進一步展示了不同方法在每個單獨的細胞系上Spearman相關系數和Pearson相關系數的比較。在此，本文選取了基線方法中表現較好的MatchMaker和comboLTR以及第一個應用深度學習于藥物協同預測的算法DeepSynergy進行與本文算法比較，如圖7所示。

顯然，本文算法的表現要好于基線方法MatchMaker、comboLTR以及DeepSynergy中大多數的細胞系。其次，該算法在大部分細胞系中表現良好，Spearman相關系數和Pearson相關系數均大于0.6，這說明在大部分細胞系中該算法的性能具有一致性且有較高的相關性。而在極少數細胞系中，不同方法的性能均表現較差，這可能是由于這些細胞系中的數據量太少導致的。

3.6 組織間模型性能分析

除了在細胞系間的模型性能分析，本文進一步研究了該算法在不同組織間的性能。特別地，本文展示了該算法與最佳基線方法MatchMaker在11種不同組織上的性能比較，包括了大腸、肺、卵巢、皮膚、乳房、腎臟、大腦、造血淋巴、前列腺、骨和軟組織，實驗結果如圖8所示。

3.7 樣本案例研究

在3.2節中主要展示的是各種方法在所有細胞系的平均性能。而在此小節中，主要展示的是該算法與其他基線方法在擁有藥物組合對數量最多的細胞系SW-620上實驗數據的比較。選取的細胞系SW-620擁有5 133個藥物組合對，選取在數據量較大的樣本細胞系中進行結果比對，對于各個方法對模型訓練都是有效并具有說服性的。

如表3所示，該算法在細胞系SW-620上比其他方法表現得更加突出，其中比表現最好的基線方法MatchMaker的MSE，Perason相關系數以及Spearman相關系數分別有20.81%、7.17%和3.72%的提升。值得注意的是，在此細胞系上TranSynergy的性能比comboLTR的性能要好，這可能是由于transformer在大規模數據集中比矩陣分解方法的表現更好。

4 結束語

本文提出了一種針對藥物組合協同預測的有監督的多視角圖神經網絡算法，通過整合同一組織內其他類似的細胞系的數據提高藥物協同得分預測的準確度。該算法首先構建了多個藥物—藥物協同（DDS）圖來描述三種類型的藥物組合對，接著使用單視角變分圖自編碼器從圖中學習藥物的隱藏表示，并設計多視角融合機制整合其他細胞系數據進行DDS圖的重構。最后，利用已知藥物組合的真實得分作為監督信號，對模型進行監督訓練。實驗結果證明，該算法優于目前主流的方法。本文算法是首個將多視角預測和圖神經網絡引入到藥物協同組合預測的工作。接下來的工作將會考慮引入注意力機制，使算法更有效地聚合其他細胞系的藥物節點信息。

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