輕度認知障礙功能連接的頻率和聚類分析

摘 要：傳統計算功能性連接（FC）的方法較少關注對應的頻率信息，且所得聚類簇的生理意義存在爭議，提出一種小波相干聚類方法。首先，采用小波相干研究FC的頻率、相位差和時間差信息；其次，定義四種類型以明確聚類簇的生理意義；最后，采用K-means和歐氏距離判決相結合的方法尋找MCI和正常對照（NC）的簇間差異性。實驗結果表明，type2中最大頻率約0.11 Hz，最大時間差約46.33 ms，type1中最大頻率約0.08 Hz，最大時間差約67.01 ms，兩者間頻帶、相位差和時間差異度分別約為0.02 Hz、0.49 rad和20 ms。分析表明，在較大相干值時MCI則更多表現出小的相位差和時間差，且發生在較高頻帶slow4-3和slow4-4上；NC被試更多表現出大的相位差和時間差，且發生在較低頻帶slow4-1和slow4-2上。

關鍵詞：靜息態功能核磁共振成像；動態功能性連接；相位同步；時間同步；聚類

中圖分類號：TP301.6 文獻標志碼：A

文章編號：1001-3695（2023）02-035-0526-07

doi：10.19734/j.issn.1001-3695.2022.06.0336

Frequency and cluster analysis of functional connectivity in mild cognitive impairment

Bao Hana，Wu Haifenga，b，Yan Jiea，Zeng Yua，b

（a.School of Electrical amp; Information Engineering，b.Intelligent Sensor Network amp; Information System amp; Technology Innovation Team in University of Yunnan Province，Yunnan Minzu University，Kunming 650504，China）

Abstract：Traditional methods for calculating functional connectivity（FC） pay less attention to the corresponding frequency information，and the physiological significance of the obtained clusters is controversial.Therefore，this paper proposed a wavelet coherent clustering method.Firstly，it used wavelet coherence to study the frequency，phase synchronization and time synchronization information of FC.Secondly，it defined four types to clarify the physiological meaning of clusters.Finally，it used the method of combining K-means and Euclidean distance judgment to find differences of clusters between MCI and normal controls（NC）.The experimental results show that the maximum frequency in type2 is about 0.11 Hz，the maximum time synchronization is about 46.33 ms，the maximum frequency in type1 is about 0.08 Hz，and the maximum time synchronization is about 67.01 ms.The frequency band，phase synchronization and time synchronization between the two are about 0.02 Hz and 0.49 rad and 20 ms respectively.The analysis show that MCI subjects have more small phase synchronization and time synchronization when the coherence value is larger，which occurrs in the higher frequency bands slow4-3 and slow4-4；NC subjects have more large phase synchronization and time synchronization，which occurs in the lower frequency bands slow4-1 and slow4-2.

Key words：rest-state functional magnetic resonance imaging；dynamic functional connectivity；phase synchronization；time synchronization；clustering

0 引言

大腦完成認知功能通常需多個腦區協同工作，功能性連接（functional connectivity，FC）可有效描述腦區間的協同模式［1，2］。目前，通過靜息態功能磁共振成像（rest-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）計算腦區間FC是研究腦區協同的常用方法［3］。已有研究表明，大腦發生一些疾病時靜息態的FC將產生異常。例如，作為一種最常見的老年癡呆癥［4］，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的患者發病前會先經歷輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI），此時其多個腦區將明顯表現出異常FC［5～7］。因此，靜息態FC的異常對及早發現腦疾病具有重要研究意義［5，8，9］。

計算FC的常用方法有皮爾森相關［10］、加窗皮爾森［11～13］、小波變換［14］和經驗模態分解（empirical model decomposition，EMD）［15，16］等，特別地，小波變換通過對信號的時頻分析可同時得到時間和頻率上FC的信息，并且還易于分析FC的同步特性，因此得到了廣泛的關注。用于FC研究的小波分析方法包括連續小波變換［17］、交叉小波變換［18］、小波相干（wavelet transform coherence，WTC）方法［19，20］等。然而，利用小波計算的FC在時間和尺度系數上將產生多個量，如何從如此多的變量中尋找表征疾病的有效特征將是一項挑戰［21，22］。

將聚類應用于加窗皮爾森和小波變換便于從眾多FC中尋找有效特征［23，24］，由于其聚類方式通常采用無監督，具有同性質的FC易于成簇，所以很容易反映簇間的顯著差異。然而其聚類復雜度與聚類對象的維度相關，維度低更易得到聚類中心，因此由小波變換得到的高維度FC用于聚類也會帶來更高的復雜性。更重要的是，無監督聚類的簇是自主形成，每次聚類結果不盡相同，簇的生理意義并不明確，這為尋找組間差異特征帶來了很大困難。

針對以上問題，本文采用WTC方法得到FC在時間、相位和尺度上的信息，并利用降維和聚類尋找MCI與NC組間的顯著性差異。本文的貢獻如下：a）試圖尋找FC的相位同步（phase synchronization，PS）和時間同步（time synchronization，TS）在頻率上的組間顯著性差異；b）通過定義四種類型明確聚類簇的生理意義，以此尋找MCI和NC間FC的有效差異信息。為使他人能重復實驗，數據來自可公開下載的rs-fMRI阿爾茨海默病神經影像庫（Alzheimer’s disease neuroimaging initiative，ADNI）；另外，通過聚類后發現兩RoI進行WTC處理幾乎發生在slow4［25］頻率帶上，為此，本文將slow4進行四等分為slow4-1、slow4-2、 slow4-3和slow4-4。

1 相關理論介紹

通過rs-fMRI可計算腦區血氧水平依賴性（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號間相關性來評估FC［23，26］，它能反映腦區間神經活動關系，是表征腦區功能協同的有效方式［27］。

腦區FC分析有靜態FC（static functional connectivity，SFC）和動態FC（dynamic functional connectivity，DFC）［23，26］。SFC直接對信號計算皮爾森相關，而DFC對信號加滑動窗，通過計算滑動窗的皮爾森相關來反映FC的動態特性［28，29］。為研究FC的時頻特性，還可使用小波變換（wavelet）［14］和EMD等［15，16］。在現有FC研究中，大多采用皮爾森相關系數來計算腦區間的FC強度，其可表達兩RoI間線性相關程度，但SFC難以表達非平穩信號的動態特性，而DFC雖可反映動態特性，但其性能依賴時間窗口大小忽略了不同頻率上的FC。一對白噪聲信號和一對三角信號的皮爾森相關結果雖均為0但原因并不相同，前者是由于兩個信號為獨立隨機信號，而后者是相互正交所致，它們相差 φ=π/2的相位，即時間差為φ/2πf=1/4f，其中f為三角函數的頻率。從該例中可以看到，引入兩RoI信號間的相位和頻率信息將有助于更完整表達其FC信息。采用小波變換［14］對大腦的FC進行評估，既引入頻率信息計算FC又克服了窗口大小影響分辨率的缺點，可較好地反映非平穩FC信號的時頻特性，但其性能依賴小波母函數。EMD同樣可進行時頻分析且性能不依賴母函數，但每個被試的RoI信號分解的IMF和頻率可能不一樣，計算其FC時就要解決尺度匹配問題。本文采用小波變換方法，不僅計算FC的強度還將評估其同步和頻率的相關性能。

腦區的BOLD序列經小波變換會產生多個時頻信號，若涉及的被試者和RoI數較多，產生FC的維度也會異常龐大，在龐大的數據找到可表征疾病的有效特征將變得較為困難，對其降維將有助于后續數據處理［30，31］。常用的降維方法有最小類內距離［15］、最大類間距離［15］、最大值［32］等原則。最小類內距離可衡量一個類的聚合程度；最大類間距離可衡量類間的差異程度；最大值是在各尺度上保留最強FC值，舍棄其他頻率的值。以上降維方法更多基于歐氏距離的原則，目的在于更好地分類，因此較難解釋降維后特征的生物學意義。

組平均和統計檢驗［33～35］方法是尋找組間FC顯著差異的常用方法，它們將被試者數據按標簽分為疾病組和對照（normal control，NC）組，通過求和平均或者假設檢驗來找到顯著差異。這些方法操作簡單、成熟可靠，得到的結果也清晰明了，但其分析以組為單位，由于個體差異，每一被試所展現的特征可能多種多樣，相同類別的被試展現的特征可能不同，不同類別的被試也可能存在相同特征，所以某些個體特征信息易被組特征淹沒。例如，MCI被認為是一種功能性連接缺失癥［36，37］，大部分被試的腦區的FC會減弱，然而在實驗中也發現少部分被試的腦區的FC并未減弱，這些現象在假設檢驗或組平均方法中就不易觀察到。相比以上兩種方法，聚類的方法中個體特征更易體現，因為其采用無監督學習，同質的FC易于成簇。目前，聚類在SWC和小波變換中均有應用［23～25，32］，然而，聚類的結果與多個因素相關，如初始簇中心、聚類數及距離計算方法，不同的參數會得到不同實驗結果。另外，聚類由于是自主形成，有時難以解釋聚類得到的簇究竟屬于疾病組還是對照組，且這些簇所代表的生物學意義難以明確。例如，如何判定某簇中應屬于MCI組還是NC組，因為，此簇既包含了MCI的被試也包含NC，本文將結合歐氏距離原則將簇定義為四個類型，試圖對簇作出更具生物學意義上的解釋。

2 小波相干聚類法

2.1 小波相干

2.3 降維

通過小波變換，式（3）中的結果可組成一個四維張量，若對各被試進行計算則得到一個五維張量，如圖1所示。找到有效的組間特征而尋找差異在如此高的維度中將變得異常復雜，一種可行方法是降維，此處采用最大值原則降維，過程詳述如下。

3 實驗與分析

3.1 實驗設置

本實驗數據來自ADNI數據庫（http：//adni.loni.usc.edu/），選擇 ADNI-2中的rs-fMRI 數據為每個被試者初次訪視的數據，詳細參數如表2所示。NC組被試的年齡為66～86歲，其中包含19位女性和13位男性；MCI組被試的年齡為64～83歲，其中包含19位女性和13位男性，兩組間的年齡和性別分布沒有顯著差異。

利用大腦成像的數據處理和分析（DPABI）工具箱（http：//rfmri.org/dpabi）對數據進行預處理，主要步驟為：將原始數據轉換為NIFIT格式文件［38］；去除前十個不穩定的時間點［38］；采用隔層掃避免相鄰層掃描出現延遲；設置slice number=47，slice order=［1 3 5 … 47 2 4 … 48］；進行頭動校正避免頭動、呼吸和心跳等因素產生干擾［38］；進行空間標準化消除被試腦部結構的差異［38］；濾除低頻偏移和高頻噪聲，濾波范圍為0.01～0.1 Hz；采用AAL模板［39］得到130×116的Philips數據矩陣。本實驗涉及算法的具體設置如表3所示。

3.2 預處理結果

本文的小波相干聚類法實現流程如圖4所示。首先，從ADNI數據庫中下載合適的數據進行預處理得到BOLD信號；其次，兩兩RoI進行小波相干計算，由于小波相干會產生較多FC，所以采用最大值降維的方法選擇合適的FC；最后，將降維后的數據進行K-means聚類，與type1～4進行歐氏距離判決，觀察判決結果和簇中心對應的頻率、相位差和時間差之間的差異性。

本實驗首先對被試的RoI進行WTC計算，圖5給出了一個NC被試和一個MCI被試的后扣帶回節點（PCC）和枕上回節點（SOG）經過WTC預處理結果。圖5中，分別選擇任意的NC被試（a）和MCI被試（b），提取PCC和SOG兩節點的時間序列進行WTC處理，可以觀察到NC（a）和MCI（b）間小波相干所發生的區域和強度不同，并且箭頭指向方向代表的相位差也不同。兩個相同節點在NC和MCI被試間的WTC示例圖中具有差異，因此本實驗提取PS、TS、頻率和頻率帶四個指標進行NC者和MCI者間的統計性差異觀察。WTC處理后利用式（11）得到的最大值準則來選擇最大相干值進行聚類，再通過聚類中心由式（7）（8）計算得到對應的f、φ、τ，表3給出了頻率帶的范圍。type3中間態的定義取決于δ，圖6給出不同δ的取值范圍下中間態的個數，本實驗取δ=2%。δ取值較大時無type1 NC態和type2 MCI態，當δ取值減小type3中間態數目也不斷減少，直至δ=1%時無type3。從圖中可以看出δ=2%時具有1～2個type3，對于本實驗取δ=2%較為合理。但δ=2%僅體現在本實驗中所用到的數據，對于其他數據還需重新進行驗證，在數據量夠多時可劃分驗證集進行適合實驗合理范圍的選取。

3.3 實驗結果

圖7是加窗皮爾森的組平均結果，圖8是加窗皮爾森聚類后的簇中心圖。圖7中組平均差異較??；圖8判決為type1的cluster-2簇中心連接強度大于判決為type2的cluster-4簇中心，cluster-1和cluster-5簇中心均判決為type3，但cluster-1簇中心為type3-1，cluster-5簇中心為type3-2，對比四個簇中心均展現了NC態連接強度更強，即NC者的FC強于MCI者［10］，但加窗皮爾森僅能觀察時間上的FC動態特性，無法反映頻率上的特性。文獻［32］通過rs-fMRI網絡跨頻連接觀察精神分裂患者在跨頻連接強度、跨頻連接功率、相位和頻率上的差異。本文采用小波變換引入相位差、時間差、頻率和頻率帶尋找NC和MCI的組間差異，更完整地表達了FC的信息，得到加窗皮爾森方法無法觀察出的差異，并提供了與文獻［32］不同的統計性差異，本文方法除頻率和相位特性外還提供時間同步上的差異性。

圖9給出NC和MCI組平均的結果。其中，分別給出了NC和MCI在組平均上的相位差（左上1、2列）、時間差（右上3、4列）、頻率（左下1、2列）和頻率帶（右下3、4列）。四種指標在示例的type1、2中均存在差異，在腦邊緣（LIM）區域得到了體現，頻率帶也進一步展現了在兩態間的差異，MCI組較高頻率更多在slow4-3和slow4-4頻率帶內得到體現，NC組較低頻率更多在slow4-1和slow4-2頻率帶內得到體現；相位差和時間差也具有差異性，但在圖（a）（b）中差異較小，在頂葉（PAR）和枕葉（OCC）交接區域等地方可以看出NC組的相位差和時間差大于MCI組。雖然四種指標在圖9中均有差異，但與本文的方法相比差異不夠顯著，本實驗的方法結果如圖10～13所示，原因在于FC展現的特征在每個被試中都不盡相同，以組為單位經過平均后將會趨同于均值。

在較大相干值中，圖10中，NC和MCI占比由式（25）得到，距離權重由式（23）得到，聚合度由式（22）得到。cluster-4簇中心聚合度判決為type4無效態；通過歐氏距離準則，cluster-1簇中心MCI的距離權重更小判決為type2，而cluster-5簇中心NC的距離權重更小判決為type1。觀察得到兩態間的顯著性差異，也就是高頻率更多體現在MCI中，而低頻率更多體現在NC中；cluster-2和cluster-3簇中心均判決為type3，但cluster-2簇中心為type3-2，cluster-3簇中心為type3-1，對比展現了偏MCI態頻率更高。cluster-1簇中心最高頻率為0.111 1 Hz，最低頻率為0.005 8 Hz；cluster-5簇中心最大頻率為0.088 6 Hz，最低頻率為0.016 6 Hz；cluster-1簇中心相較于cluster-5簇中心頻率相差約0.02 Hz，體現在顳葉（TEM）和枕葉（OCC）交接區域、邊緣區域（LIM）、邊緣（LIM）和顳葉（TEM）交接區域等。

圖11中，圖中占比、距離權重和聚合度同圖10，通過歐氏距離準則，cluster-1簇中心MCI的距離權重更小判決為type2，而cluster-3和cluster-5簇中心NC的距離權重更小判決為type1，觀察得到兩態間的顯著性差異，也就是較小相位差更多體現在MCI中，而較大相位差更多體現在NC中；cluster-2簇中心判決為type3-1，部分區域相較于cluster-1簇中心相位差更大。cluster-1簇中心最大相位差為2.291 6 rad，最小相位差為0.259 5 rad；cluster-3簇中心最大相位差為2.284 3 rad，最小相位差為0.264 3 rad；cluster-5簇中心最大相位差為2.782 2 rad，最小相位差為0.186 8 rad；cluster-5簇中心相較于cluster-1簇中心相位差相差約0.49 rad，體現在頂葉（PAR）和枕葉（OCC）交接區域、額葉（FRO）和頂葉（PAR）交接區域等。雖然cluster-3簇中心最大相位差沒有超過cluster-1簇中心，但cluster-3簇中心從總體上看偏黃區域多于cluster-1簇中心，即總體的相位差大于cluster-1簇中心，體現在枕葉（OCC）和額葉（FRO）交接區域、枕葉（OCC）和頂葉（PAR）交接區域、枕葉（OCC）和皮層（SUB）交接區域等。圖12中，圖中占比、距離權重和聚合度同圖10，通過歐氏距離準則，cluster-1簇中心MCI的距離權重更小判決為type2，而cluster-5簇中心NC的距離權重更小判決為type1，觀察得到兩態間的顯著性差異，也就是較小時間差更多體現在MCI中，而較大時間差更多體現在NC中；cluster-2和cluster-3簇中心均判決為type3，但cluster-2簇中心為type3-2，cluster-3簇中心為type3-1，對比展現出偏NC態較小時間差。 cluster-1簇中心最大時間差為46.325 2 ms，最小時間差為0.159 2 ms；cluster-5簇中心最大時間差為67.013 9 ms，最小時間差為0.159 2 ms；cluster-5簇中心點相較于cluster-1簇中心時間差相差約20 ms，體現在頂葉（PAR）和枕葉（OCC）交接區域、額葉（FRO）和小腦（CER）交接區域等。

圖13給出了頻率帶的聚類中心結果，結合圖10進一步展現了高頻特征更多體現在MCI被試中，而低頻特征更多體現在NC被試中。其中，通過歐氏距離準則，cluster-1簇中心MCI的距離權重更小判決為type2，并且五個簇判決后無type1。進一步體現較高頻率在大部分MCI中得到體現，cluster-2簇中心相較于cluster-3和cluster-5簇中心展現其頻率更多處于slow4-3、slow4-4頻率帶內。cluster-1簇中心點高頻率體現的區域與圖10體現的區域一致，體現在顳葉（TEM）和枕葉（OCC）交接區域、邊緣區域（LIM）、邊緣（LIM）和顳葉（TEM）交接區域等；cluster-2簇中心相較于cluster-3簇中心點和cluster-5簇中心處于slow4-3、slow4-4頻率帶內的特征較多，體現在頂葉（PAR）、枕葉（OCC）和小腦（CER）交接區域等。

4 結束語

由FC尋找MCI和NC間差異是一種常見方法，且已被證實NC組的FC較強，而MCI組較弱。然而，每個被試所體現的FC特征通常因人而異，不同組的被試在局部區域有相同特征或同一組的被試在局部區域存在不同特征。也就是說，不是每一個NC被試在某一區域一定體現強FC，也不是每一個MCI被試在該區域就體現弱FC。組平均和統計假設檢驗的傳統方法從組間尋找差異特征，該方法容易忽略一些重要特征，因為它們容易淹沒在組平均中或無法得到顯著性差異的結果。

針對上述問題，本文提供一種反向思路，試圖找到一些重要的FC特征應該更屬于MCI還是NC組，從而尋找兩組間的顯著性差異，特別關注FC中相位同步、時間同步和頻率上的顯著性差異。本文采用聚類方法將每個被試的較大相干值中同屬性特征歸為一簇，則被試的差異特征將不被忽略。聚類方法可以用于尋找某種特征更多屬于MCI或NC組，但由于聚類的隨機性和每簇的生物學意義界定存在爭議，無法通過每簇中MCI和NC占比直接決定特征屬于誰。為此本文采用聚類和歐氏距離判決相結合的方法，以簇與MCI和NC間的距離判決同性質FC的從屬情況，從概率角度探索更具合理性的統計性差異，這是對傳統方法的一種有效補充。

通過聚類中心結果與距離權重的判決定義type1～3，定義type4為無效態。聚類將同性質FC聚為一簇但結果不盡相同，設定初始條件能夠確定結果但具有主觀因素，如何解決聚類結果的不隨機性是一個重要問題。本文將聚類結果與定義的四種type進行歐氏距離判決，獲得聚為一簇的特征是更偏向由MCI或NC所決定，從而觀察MCI和NC間的顯著性差異。

無論是皮爾森相關還是加窗皮爾森等傳統方法都更多地關注相關程度，忽略了頻率方面的信息，這樣在尋找差異時將會丟失一些重要信息。因此引入同步和頻率的相關有助于更為完整地表達FC信息，當然，同步程度決定著相關程度，同步也是相關程度的一種體現。為了更清晰地觀察發生同步所在的頻率帶，采用小波變換同時得到時間和頻率信息，且更便于計算FC的同步信息，將同步和頻率結合分析得到了更全面的FC信息。

實驗結果表明，組平均中無論是總體還是局部區域頻率和時間差的差異都較大，在腦邊緣（LIM）、頂葉（PAM）區域等得到了體現；相位差的組平均差異較小，但在頂葉（PAR）和枕葉（OCC）交接區域可以得到體現。盡管組平均觀察到MCI和NC間的差異性，但本實驗通過反向思路對特征進行聚類再判決得到與組平均不一樣的差異，從判決結果和聚類中心結果可以看出四個指標在較大相干值中判決為type2 MCI態和type1 NC態的簇中均有較大差異。雖然type3-1和type3-2定義為中間態，但依舊可以從中得到MCI與NC間的差異性體現，這對于尋找顯著性差異更為科學和多元。

較大相干值中判決為type2 MCI態的簇中MCI距離權重較小且MCI占比較大，此簇表現出較高頻率，較小相位差和時間差，與判決為type1 NC態的簇相比頻率差約為0.02 Hz，相位差異度約為0.49 rad，時間差異度約為20 ms，因此，高頻率，較小相位差和時間差更多在MCI被試中得到體現。雖然兩態間頻率差較小但從全部區域觀察，高頻區域更多在type2中，區域體現在腦邊緣區域（LIM）、顳葉（TEM）和枕葉（OCC）交接區域等；較小相位差更多在NC被試中得到體現，區域上體現在頂葉（PAR）和枕葉（OCC）交接區域、額葉（FRO）和頂葉（PAR）交接區域等；較小的時間差更多在NC被試中得到體現，區域上體現在頂葉（PAR）和枕葉（OCC）交接區域、額葉（FRO）和小腦（CER）交接區域等。同時將同步和頻率相結合，本文得到較高頻率更多集中在slow4-3、slow4-4頻率帶，而較低頻率更多集中在slow4-1、slow4-2頻率帶。本實驗MCI和NC組展現了以上差異，采用type1-4和距離判決方法均可得到不同聚類結果展現MCI和NC間的顯著性差異，聚類、type的定義和簇判決的結合也使得在同性質FC的簇中差異更為顯著。

當然，本文的研究也并不充分：a）由于聚類結果的多樣性，定義簇類時還需進一步具體量化type的各種情況才能使結果更全面，目前本文只能給出type的四種大致情況；b）本文采用最大值準則減少特征時忽略了時間上的特征導致聚類數目有大量減少，可能實驗存在一定偏差。在下一步工作中，首先，擬采取在數據處理過程中取消濾波步驟進一步觀察特征在所有頻率帶上的差異；其次，將數據進行訓練集和測試集劃分以測試分類準確率；最后，解決本文實驗存在的不足使實驗結果更為完善。

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收稿日期：2022-06-21；修回日期：2022-08-18 基金項目：國家自然科學基金資助項目（62161052）

作者簡介：保涵（1998-），女（回族），云南曲靖人，碩士研究生，主要研究方向為生物醫學信號處理、機器學習；吳海鋒（1977-），男（通信作者），云南昆明人，教授，碩導，博士，主要研究方向為生物醫學信號處理、機器學習、信號處理（whf5469@gmail.com）；晏潔（1997-），女，四川成都人，碩士研究生，主要研究方向為生物醫學信號處理、機器學習；曾玉（1981-），女，云南昆明人，講師，博士研究生，主要研究方向為生物醫學信號處理、機器學習.