磺酰氟合成研究進展

摘要：本文詳細介紹了最近幾年磺酰氟合成方法的研究進展。磺酰氟類產品因其良好的反應性和穩定性被廣泛應用在藥物、合成化學、材料和電化學等領域，其合成方法也多種多樣。合成磺酰氟的底物選擇非常重要，它可以是含硫的磺酰氯、磺酸鹽、磺酰胺和磺酰肼等，也可以是不含硫的烯烴、炔烴、羧酸和鹵化物等。除傳統的化學合成方法外，也可通過過渡金屬催化、電化學和光催化等方法合成磺酰氟。

關鍵詞：磺酰氟；合成方法；進展

中圖分類號：TQ227 文獻標識碼：A 文章編號：1008-9500（2023）04-00-05

DOI：10.3969/j.issn.1008-9500.2023.04.025

Research progress in the synthesis of sulfonyl fluoride

MA Hang， TIAN Qiang， LI Yiming， LEI Xusong， LIU Jingwei

（Yunnan Yuntianhua Co.， Ltd.， Kunming 650228， China）

Abstract： This paper provides a detailed introduction to the research progress of sulfonyl fluoride synthesis methods in recent years. Sulfonyl fluoride products are widely used in fields such as pharmaceuticals， synthetic chemistry， materials， and electrochemistry due to their excellent reactivity and stability， and their synthesis methods are also diverse. The selection of substrates for synthesizing sulfonyl fluoride is very important， as it can be sulfur-containing sulfonyl chloride， sulfonate， sulfonamide， and sulfonyl hydrazine， as well as sulfur-free olefins， alkynes， carboxylic acids， and halides. In addition to traditional chemical synthesis methods， sulfonyl fluoride can also be synthesized through methods such as transition metal catalysis， electrochemistry， and photocatalysis.

Keywords： sulfonyl fluoride; synthesis method; progress

在六價硫氟交換反應（SuFEx）化學中，磺酰氟可作為點擊化學試劑[1]，自發現該應用開始，磺酰氟化合物受到廣泛的關注。由于S-F鍵更強，磺酰氟化合物具有特殊的反應活性。它能在特定反應條件下進行選擇性親核取代反應，因此被用作生物化學探針和簡單的磺化試劑。磺酰氟有很好的反應性、穩定性和耐水解性，藥物化學家常將其廣泛應用于藥物中，另外，磺酰氟在合成化學、材料、電化學等領域也有廣泛應用[2-4]。自磺酰氟合成研究起步以來，磺酰氟的合成方法不斷被開發[5]。對于磺酰氟的合成（見圖1），最近幾年報道的文獻主要分為兩大類：一類是以含硫底物開始的合成磺酰氟方法，含硫底物包括磺酰氯、磺酸鹽、磺酰胺和磺酰肼等，這類方法有直接氟化合成磺酰氟，也有經歷磺酰類中間體或過渡態再氟化合成磺酰氟；另一類則是以不含硫底物開始的合成磺酰氟方法，這類不含硫底物廣泛，主要有烯烴、炔烴、羧酸、鹵化物、硼化物、胺、肼等，但這類合成方法需要相應的磺酰源和氟源。圖1中，R、R′為烷基、芳基和烯烴等；TCICA為三氯異氰尿酸；TBAF為四丁基氟化銨；Pyry-BF4為四氟硼酸吡喃鎓鹽；DABSO為

1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1，4-二鎓-1，4-二亞磺酸；NFSI為N-氟代雙苯磺酰胺；OTf為三氟甲磺酸酯；DAST為二乙胺基三氟化硫。除發展傳統的化學合成方法外，過渡金屬催化合成、電化學合成和光化學合成也越來越多地被報道。下面將對最近幾年磺酰氟合成方法研究進展進行介紹。

1 以含硫底物合成磺酰氟

1.1 含硫底物的親核取代反應

合成磺酰氟方法中，最經典的方法是磺酰氯的親核取代反應，這也是磺酰氟最早的合成方法[6]，磺酰氯在氟化鉀水溶液中回流，反應生成磺酰氟。

2022年，Song等[7]以磺酰氯為底物，以硫酰氟為氟源，在堿性條件下反應合成磺酰氟。該反應條件溫和，收率高，底物范圍廣，官能團容忍性強，最高收率可達98%（見圖2），但因為部分磺酰氯的穩定性不佳，其應用范圍受限，通常需要先制備磺酰氯，再制備磺酰氟。圖2中，R為烷基、芳基和烯烴等；n-Pr3N為三丙胺；THF為四氫呋喃；rt為室溫。

1.2 含硫底物的氧化氯化-氟化反應

穩定性較好的磺酰氯可以商業化供應，但部分穩定性較差的磺酰氯則需要現場制備，同時其分離具有一定的挑戰性，通常在合成磺酰氟時需要先生成磺酰氯，然后用氟化物淬火得到磺酰氟。2020年，Wang等[8]使用過量的三氯異氰尿酸（TCICA）和氟化鉀處理磺胺基苯甲酰亞胺，制備芳基磺酰氟（見圖3），這種方法巧妙地避開了結構不穩定的酰氯，直接采用一鍋法得到磺酰氟，為磺酰氟的制備提供了新思路。圖3中，Ar為芳基；Het為雜芳基。

1.3 脫氧氯化-氟化反應

磺酸及其共軛堿的脫氧氯化也可以產生磺酰氯。2019年，Jiang等[9]以各種磺酸及其磺酸鹽為底物，通過加入三聚氯氰、四丁基溴化銨（TBAB）和氟化氫鉀一鍋法合成磺酰氟（見圖4）。圖4中，R為烷基、芳基和雜烯烴等。該方法同樣使用一鍋法制備磺酰氟，中間態磺酰氯不需要分離，直接繼續反應得到磺酰氟，反應條件溫和，試劑簡單。

1.4 脫胺氯化-氟化反應

近幾年，諸多化學家不斷探索新的磺酰氟合成方法。2019年，Gomez-Palomino等[10]報道了使用吡啶鹽和氯化鎂從磺酰胺中生成磺酰氯，再加入氟化鉀合成磺酰氟。該方法采用一種完全不用的新底物制備磺酰氟，為廣泛利用磺酰胺底物來獲取磺酰氟提供了一種新途徑。

1.5 其他方法

上述合成磺酰氟的方法均是通過磺酰氯中間體或磺酰氯替代品進行，具有一定的局限性。2009年，Brouwer等[11]報道了一種更直接的脫氧氟化方法，利用三氟二乙基氨基硫（DAST）作為脫氧氟化劑，直接將磺酸鈉鹽轉化為相應的磺酰氟（見圖5），完全脫離了磺酰氯的中間過程，使得磺酰氟的制備更加簡單、直接。圖5中，R為烷基、芳基和烯烴等。

2014年，Kirihara等[12]采用另一種避免磺酰氯中間體的方法，使用選擇性氟試劑與硫醇或二硫化物底物，但該方法使用超化學計量（6.5～7.5當量）的昂貴試劑——選擇性氟試劑，實際應用存在較大的局限性。2019年，Laudadio等[13]首次報道了利用陽極氧化和以氟化鉀為氟源將硫醇或二硫化物轉化為磺酰氟的電化學合成法，對該工藝進行全新優化，有效解決上述超化學計量問題，避免昂貴試劑的使用。

近年來，光催化反應、電化學反應都陸續被化學家應用到磺酰氟的合成過程中。2022年，Bui等[14]報道了可見光誘導的偶氮砜合成磺酰氟方法，該方法中焦亞硫酸鉀和N-氟苯磺酰亞胺分別用作磺酰源和氟源，反應條件溫和，底物范圍廣，收率高。2022年，Zhang等[15]報道了以三乙胺氫氟酸為氟源，以亞磺酸鹽為底物，電化學合成磺酰氟。在該反應中，亞磺酸鹽是一種無味、不揮發且對空氣穩定的硫源，同時該反應無須使用外部氧化劑即可獲得磺酰氟，對于環境非常友好，有助于綠色化學的推進。

2 以非含硫底物合成磺酰氟

2.1 氟磺酰化

使用氣態硫酰氟和氟磺酸酐作為原料，可制備磺酰氟，但硫酰氟和氟磺酸酐同樣都有劇毒和揮發性，安全問題不可忽視。2021年，Nie等[16]報道了單電子氟磺酰化反應，其中氟磺酰基自由基由氟磺酰氯在光氧化還原條件下產生并被烯烴捕獲，從而形成烯基磺酰氟。同年，Chen等[17]報道了空氣下炔烴的電化學氟磺酰化合成β-酮基磺酰氟，該反應對二氧化二噻唑雜環等雜環均有較好的容忍性，均能獲得良好至優異的收率。2022年，He等[18]通過光催化同樣實現烯烴的氟磺酰化合成磺酰氟，其氟源可以是氟磺酰鹽而不限于氟磺酰氯（見圖6）。圖6中，R、R′和R″為烷基、芳基和雜芳基等；OTf為三氟甲磺酸酯。

β-酮基磺酰氟的合成也可以通過多取代烯烴進行。2022年，Feng等[19]報道了三氟甲磺酸乙烯酯的電化學氟磺酰化合成β-酮基磺酰氟。無論是烯烴還是炔烴，電化學還是光催化，均擴展了β-酮基磺酰氟的合成。

除了烯烴和炔烴外，羧酸及其衍生物也能氟磺酰化合成磺酰氟。2022年，Ma等[20]基于自由基二氧化硫插入和氟化策略，通過脂肪族羧酸的還原脫羧氟磺酰化合成脂肪族磺酰氟，對于酯類底物，該方法同樣適用。同年，Zhang等[21]通過光催化羧酸胺和羧酸亞胺的還原脫羧，氟磺酰化合成磺酰氟。雖然兩者的二氧化硫自由基產生方式不同，但底物廣，收率高。

2.2 過渡金屬催化

過渡金屬催化一直是研究的熱門領域，其也能實現含非硫底物合成磺酰氟（見圖7）。圖7中，R為烷基、芳基和烯烴等；OTf為三氟甲磺酸酯。2017年，

Davies等[22]通過鈀催化芳基溴或碘化物的亞硫化，使用選擇性氟試劑或更便宜的N-氟苯磺酰亞胺（NFSI）親電氟化得到磺酰氟。2019年，Lou等[23]通過鈀催化實現了三氟甲磺酸酯的磺酰氟化反應。而通過使用銅[24]催化，底物可擴展到硼酸。2020年，Liu等[25]使用重氮鹽、銅催化劑、DABSO和KHF2的氟磺酰化反應合成磺酰氟。這些方法從不含硫的底物開始，而從SO2替代物中引入磺酰基單元。使用芳基鹵化物作為底物，為磺酰氟的廣泛商業化提供了可能。同時，過渡金屬催化過程通常反應條件溫和，不使用強氧化劑、酸或堿，具有良好的官能團耐受性。

2.3 其他方法

除了上述非含硫底物外，胺或肼也能經過重氮鹽中間體得到磺酰氟（見圖8）。圖8中，Ar為芳基。2022年，Ma等[26]通過一鍋法將胺轉化為磺酰氟，其使用的硫源為焦亞硫酸鉀，氟源為N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI）。同年，Tran等[27]以芳基肼鹽酸鹽為底物，通過同樣的策略實現磺酰氟的合成，其氧化劑為二氧化錳，硫源為DABSO，氟源為NFSI。以上方法通過重氮鹽中間體的磺酰化和氟化，使合成磺酰氟的底物得到進一步擴展。

3 結論

磺酰氟因其特殊的反應性和穩定性被廣泛應用，而其合成方法也不斷被發展。本文重點介紹了近幾年磺酰氟的合成方法，主要方法有傳統化學合成、過渡金屬催化合成、電化學合成和光化學合成，合成底物可以是磺酰氯、磺酸及其鹽、硫醇、二硫化物、鹵化物、硼酸物、烯烴、炔烴、胺、肼和重氮鹽等。新方法的出現使磺酰氟合成的底物不斷被豐富，也為實現磺酰氟的更多應用提供了可能。

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