Caspase-8：細(xì)胞焦亡研究中的新靶點*

何思, 孟瓊

廣東省第二人民醫(yī)院兒科(廣東廣州 510310)

盡管當(dāng)前的早產(chǎn)兒救治技術(shù)不斷提高，但早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥，如支氣管肺發(fā)育不良(bonchopulmonary dysplasia,BPD)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis, NEC)、顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage)、敗血癥(sepsis)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)等疾病的發(fā)生率并沒有下降，反而因早產(chǎn)兒存活率的升高呈現(xiàn)出上升趨勢[1]。根據(jù)Bell等[2]的調(diào)查顯示：2013—2018年，19家美國學(xué)術(shù)醫(yī)療中心出生并接受治療的極早產(chǎn)兒中，78.3%的嬰兒存活到出院，明顯高于2008—2012年出生的嬰兒，但8.9%(890/9 956)的嬰兒有NEC，2.4%(238/9 957)有早發(fā)感染，19.9%(1 911/9 610)有晚發(fā)感染，14.3%(1 386/9 705)發(fā)生了嚴(yán)重的顱內(nèi)出血，12.8%(1 099/8 585)患有嚴(yán)重的ROP，重度BPD發(fā)生率高達(dá)8.0%(666/8 305)。中國的一項隊列研究亦發(fā)現(xiàn)：全國25個省的57個三級醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房在2019年1月1日至12月31日期間出生的所有胎齡<32周的早產(chǎn)兒，BPD發(fā)生率高達(dá)29.2%(2 379/8 148)，嚴(yán)重腦室內(nèi)出血或腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率達(dá)到10.4%(745/7 189)，NEC發(fā)生率4.9%(403/8 171)，敗血癥發(fā)生率9.4%(764/8 171)，ROP發(fā)生率4.3%(296/6 851)[3]。多年來，盡管國內(nèi)外的學(xué)者及醫(yī)療團(tuán)隊積極探索研究早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防、治療方法，但至今仍無特異性的預(yù)防或治療方案可以有效減少這些并發(fā)癥的發(fā)生，探究疾病的發(fā)病機制，成為了近年來醫(yī)學(xué)研究員的基礎(chǔ)研究熱點。新近研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-8不僅可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡(apoptosis)、細(xì)胞壞死(necroptosis)的發(fā)生，還可以引發(fā)細(xì)胞焦亡(pyroptosis)，成為細(xì)胞焦亡研究中的新靶點[4-5]。

1 細(xì)胞焦亡概述

細(xì)胞焦亡是由Cookson和Brennan首次提出的一種不同于細(xì)胞凋亡的細(xì)胞程序性裂解死亡方式[6]。當(dāng)細(xì)胞焦亡發(fā)生時，細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞腫脹、染色質(zhì)凝聚、細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)釋放并募集更多的炎癥因子從而擴大炎癥反應(yīng)，引起機體損傷。但與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞焦亡發(fā)生時細(xì)胞核及線粒體的完整性沒有破壞[7]。根據(jù)發(fā)生機制和信號通路的不同，細(xì)胞焦亡可以分為經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑和非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑。

1.1 經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑 經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑是機體一系列炎癥小體的模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)識別檢測到入侵機體的病原微生物信號(PAMPs)或內(nèi)環(huán)境失調(diào)而釋放的細(xì)胞內(nèi)源性損傷相關(guān)分子(DAMPs)后活化半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1前體蛋白(ProCaspase-1)[8]，激活的Caspase-1促進(jìn)炎性因子生成、釋放，并能裂解GaserminD(GSDMD)從而誘導(dǎo)細(xì)胞膜孔隙開放，細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)得以釋放至胞外并引發(fā)、擴大炎癥反應(yīng)[9-11]。……