中醫藥聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌及其機制研究進展※

張云龍 王中奇 徐振曄

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤二科，上海 200032)

肺癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統計數據報告顯示，肺癌發病率由原來的第1位變成了第2位，但在中國肺癌的發病率和病死率仍排在首位[1]。2020年中國癌癥死亡人數300萬，肺癌死亡人數占癌癥死亡總數的23.8%，高達71萬。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在肺癌中約占80%，大部分患者在確診時已失去手術機會。隨著分子靶向藥物的發展，肺癌的治療進入了一個新的階段。以吉非替尼為代表的第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的廣泛應用為晚期NSCLC患者帶來了福音。但其治療后的耐藥性和皮疹、腹瀉等毒副反應使得臨床治療進入平臺期。中醫以辨證論治為基本原則，整體觀為宗旨，聯合吉非替尼可減毒增效，減少皮疹、腹瀉等毒副反應發生率，其機制成為近幾年的研究熱點。茲將中醫藥聯合吉非替尼治療NSCLC及其機制研究進展綜述如下。

1 中醫藥聯合吉非替尼治療NSCLC的臨床研究

1.1 抗癌經驗復方聯合吉非替尼 Li C L等[2]研究表明，中醫藥治療可改善一線應用靶向藥物治療的晚期肺腺癌患者的總體生存率和無進展生存期(PFS)。周良發等[3]將80例NSCLC患者隨機分為2組，治療組40例予吉非替尼聯合肺癌合劑(藥物組成：天竺黃、浙貝母、當歸、女貞子、麥冬、沙參、石見穿、生牡蠣、石上柏、黃芪)治療，對照組40例單用吉非替尼治療。結果：治療組較對照組可顯著降低腫瘤標志物水平，并提高患者免疫功能。戚晶[4]將60例晚期肺癌患者隨機分為2組，治療組30例予肺寧煎(藥物組成：生黃芪、白術、茯苓、黨參、石見穿、石上柏、鬼見羽、蛇莓、炙甘草等)聯合吉非替尼治療，對照組30例予吉非替尼治療。結果：治療組穩定率83.3%，對照組穩定率63.3%，2組穩定率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。趙越洋等[5]將70例表皮生長因子受體(EGFR)基因突變的晚期NSCLC患者隨機分為2組，治療組33例予吉非替尼+扶正抗癌顆粒(藥物組成：太子參、白術、黃芪、白花蛇舌草、龍葵、石見穿、山慈菇、炒薏苡仁、八月札、蛇泡簕、莪術、甘草)治療，對照組31例予吉非替尼+安慰劑顆粒治療。結果：治療組無進展生存期(PFS)13.5個月，對照組PFS 11.7個月，2組PFS比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組皮疹發生數為2個，對照組為8個。葉海英等[6]將72例肺腺癌Ⅲ期EGFR基因突變患者隨機分為2組，治療組36例予吉非替尼+扶正肅肺合劑(藥物組成：黃芪、茯苓、桃仁、女貞子、白花蛇舌草、北沙參、苦杏仁、枳殼、仙鶴草、陳皮、薏苡仁、重樓、半枝蓮、白術、冬瓜子、法半夏、豬苓、麥冬、蘆根、甘草)治療，對照組36例予吉非替尼治療。結果：2組咳嗽咯痰、胸悶氣短、神疲乏力等中醫臨床證候評分，以及不良反應發生率、卡氏評分比較差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組總有效率66.67%，對照組總有效率50.00%，2組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。汪莉等[7]將127例肺癌氣虛血瘀證患者隨機分為2組，治療組75例予吉非替尼聯合攻癌固真湯(藥物組成：黃芪、炒白術、茯苓、淫羊藿、當歸、川芎、刺五加、蜈蚣)治療，對照組52例予吉非替尼治療。結果：治療組總有效率89.33%，對照組總有效率67.31%，治療組療效優于對照組(P<0.05)；治療組卡氏評分、血液流變學指標均優于對照組(P<0.05)；治療組不良反應發生率19.23%，對照組不良反應發生率18.67%，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。李澤新等[8]將206例晚期NSCLC患者隨機分為2組，治療組103例予吉非替尼聯合攻補兼施中藥(藥物組成：人參、天冬、麥冬、苦杏仁、牡蠣、生黃芪、沙參、白花蛇舌草、半枝蓮、夏枯草、蜈蚣)，對照組103例予吉非替尼治療。結果：治療組完全緩解率51.46%，總有效率66.02%，PFS(15.18±4.37)個月，卡氏評分(78.91±10.18)分，不良反應腹瀉發生率6.80%、惡心嘔吐發生率10.68%；對照組完全緩解率34.95%，總有效率50.49%，PFS(11.52±5.28)個月，卡氏評分(68.25±7.24)分，不良反應腹瀉發生率41.75%、惡心嘔吐發生率17.48%。2組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。陳艷等[9]將60例陰虛毒熱型EGFR基因突變肺腺癌患者隨機分為2組，對照組30例予吉非替尼治療，治療組30例予吉非替尼聯合養肺解毒湯(藥物組成：百合、玉竹、五味子、黨參、黃芪、茯苓、冬凌草、菝葜、半枝蓮、丹參、蒲公英、仙鶴草)。結果：治療組癌胚抗原、糖類抗原125(CA125)、人細胞角蛋白21-1片段(CY211)均低于對照組(P<0.05)；治療組不良反應發生率46.67%，對照組不良反應發生率20.00%，2組不良反應發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組有效率60.00%，對照組有效率66.67%，2組有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 經方聯合吉非替尼 葛姍[10]將60例NSCLC患者隨機分為2組，對照組30例予吉非替尼治療，治療組30例在對照組治療基礎上加補中益氣湯(藥物組成：升麻、柴胡、炙甘草、陳皮、當歸、炒白術、人參、炙黃芪)。結果：治療組疾病緩解率、疾病控制率均高于對照組(P<0.05)，T790M突變攜帶率、不良反應發生率低于對照組，但2組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療組T790M突變時間(14.06±1.25)個月，對照組T790M突變時間(10.49±1.17)個月，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。趙良辰等[11]將120例NSCLC ⅢB-Ⅳ期脾虛痰濕患者隨機分為2組，治療組58例予吉非替尼聯合六君子湯加減(藥物組成：黨參、白術、茯苓、甘草、陳皮、法半夏)，對照組57例予吉非替尼治療。結果：治療組總有效率87.9%、緩解率41.8%、疾病控制率75.9%、PFS(9.33±3.15)個月、不良反應皮疹發生率17.2%、腹瀉發生率15.5%，對照組總有效率68.4%、緩解率22.8%、疾病控制率40.4%、PFS(8.07±2.95)個月、不良反應皮疹發生率38.6%、腹瀉發生率43.9%，2組以上指標比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。臧傳龍等[12]將46例脾腎陽虛型肺腺癌患者隨機分為2組，治療組23例予真武湯[藥物組成：茯苓、白芍、生姜、制附子(先煎)、白術]加吉非替尼治療，對照組23例予吉非替尼治療。結果：治療組客觀緩解率86.9%、疾病控制率95.6%，對照組客觀緩解率60.8%、疾病控制率73.9%，2組客觀緩解率、疾病控制率比較差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組耐藥率4.3%，對照組耐藥率26.1%，2組耐藥率比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組腫瘤指標癌胚抗原、CA125水平均低于對照組(P<0.05)。

1.3 中藥注射液聯合吉非替尼 中藥抗癌注射液已在腫瘤患者臨床治療中廣泛應用。張清華[13]將30例晚期肺腺癌EGFR基因突變陽性患者隨機分為2組，對照組15例予吉非替尼治療，治療組15例予吉非替尼聯合欖香烯注射液治療。結果：治療組完全緩解率20.0%，部分緩解率46.6%，對照組完全緩解率為0，部分緩解率13.3%，2組完全緩解率、部分緩解率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。楊萬全等[14]將64例晚期肺腺癌患者隨機分為2組，治療組32例予消癌平注射液治療，對照組32例予吉非替尼治療。結果：治療組有效率34.3%、控制率75.0%、中位生存期(21.8±0.4)個月、PFS(14.6±0.3)個月，對照組有效率25.0%、控制率56.3%、中位生存期(16.3±0.2)個月、PFS(11.7±0.1)個月，2組以上指標比較差異均有統計學意義(P<0.05)。He H L等[15]研究認為，康萊特注射液聯合吉非替尼對提高NSCLC的客觀緩解率有顯著作用。

以上臨床研究可見，中醫抗癌經驗方、經方、中藥注射液聯合吉非替尼在治療基因突變晚期NSCLC中，在疾病緩解率、疾病控制率、血清學指標方面較單用吉非替尼有顯著優勢。但這些臨床研究存在觀察時間較短、病例數較少的問題，僅有小部分臨床研究觀察到了疾病進展，得到了PFS數據，且這些研究對皮疹、腹瀉等不良反應的控制率差強人意。因此，有學者對中藥改善吉非替尼產生的不良反應進行了臨床觀察。

2 中醫藥改善吉非替尼治療所致皮疹、腹瀉等毒副作用研究

馬大寶等[16]認為，吉非替尼性溫熱，味辛，入肺、肝經。發生皮疹的病機為熱毒傷陰，發生腹瀉的病機為應用吉非替尼此類溫熱藥后傷及肺氣陰，子病及母，脾胃受損。故臨床采取清熱解毒[17]、健脾益氣[18]、滋陰涼血、祛風止癢兼降火[19]之法。根據這些治則治法，相關學者對中醫藥復方改善吉非替尼所致的皮疹開展了臨床研究。吳建軍等[20]將65例Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌患者隨機分為2組，對照組33例予吉非替尼及對癥支持治療，治療組32例在對照組治療基礎上予圣散子方(藥物組成：蒼術、厚樸、藿香、豬苓、澤瀉、獨活、茯苓、草豆蔻、白術、石菖蒲、半夏、麻黃、細辛、附子、吳茱萸、高良姜、羌活、西洋參、黃芪、防風、藁本、川芎、柴胡、枳殼、白芍、赤芍、炙甘草、白芷、浙貝母、川貝母、苦杏仁、蜂房、全蝎、冬蟲夏草等)治療。結果：治療組皮疹發生率18.75%，對照組皮疹發生率36.36%，2組皮疹發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。余勃等[21]將43例口服吉非替尼的肺癌EGFR-TKIs相關皮疹患者隨機分為2組，對照組22例予紅霉素軟膏治療，治療組23例予加味沙參麥冬湯(藥物組成：生黃芪、麥門冬、北沙參、黨參、桑葉、枇杷葉、玉竹、金蕎麥、當歸、天花粉、炙甘草)。結果：治療組皮疹發生率59.1%，對照組皮疹發生率81.0%，2組皮疹發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。有研究表明消風散[藥物組成：荊芥、防風、蟬蛻(后下)、苦參、當歸、生地黃、知母、胡麻仁、蒼術、牛蒡子、石膏(先煎)、甘草、木通(后下)][22]、加味消風散(荊芥、防風、牛蒡子、蟬蛻、蒼術、苦參、木通、白術、茯苓、生石膏、知母、生地黃、當歸、胡麻仁、生甘草)[23]治療吉非替尼引起的肺癌皮疹有效率高于常規西藥(氫化可的松軟膏、紅霉素軟膏、尿素軟膏)治療(P<0.05)。另外，夏淳[24]研究認為，中藥水劑(藥物組成：苦參、百部、馬齒莧、麥冬、丁香、蒼耳子、金銀花、荷葉)外洗治療吉非替尼引發的肺癌皮疹療效快，安全性較高，不易產生耐藥性。

3 中醫藥聯合吉非替尼治療NSCLC的機制研究

3.1 中藥單體及單味中藥聯合吉非替尼 黃芪多糖是中藥黃芪的主要有效成分。魏佳等[25]通過體外實驗得出黃芪多糖聯合吉非替尼對肺腺癌細胞PC9增殖抑制效應優于吉非替尼組，且間質細胞相關蛋白Vimentin表達水平降低，上皮細胞相關蛋白E-cadherin表達水平升高，從而抑制其上皮間充質轉化(EMT)。姜黃素是姜黃中最有效的成分之一，陳灝等[26]、詹建偉等[27]通過實驗研究推斷姜黃素可通過阻斷磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路而明顯干預耐藥吉非替尼腺癌細胞EMT過程，另外可能通過逆轉EMT和抑制間質表皮轉化因子(c-Met)/Akt/mTOR通路來抑制肝細胞生長因子(HGF)誘導的肺癌pc-9細胞吉非替尼耐藥性。沈存思等[28]研究表明，姜科植物高良姜中的成分高良姜素在體外實驗中與吉非替尼聯用治療NSCLC具有協同增效作用，其機制可能是抑制EGFR/信號轉導及轉錄激活蛋白3(STAT3)信號通路的相關蛋白。五味子乙素是五味子的主要活性成分之一，孫蕾等[29]實驗表明五味子乙素可下調胰島素樣生長因子結合蛋白2(IGFBP-2)來抑制吉非替尼耐藥肺癌pc-9細胞的增殖。五味子素A是五味子另一有效成分，Xian H等[30]發現五味子素A通過Kappa β抑制因子激酶(IKKβ)/核轉錄因子κB(NF-κB)通路增強吉非替尼的療效。除中藥單體外，有關研究表明苦參[31]、木香[32]、南方紅豆杉[33]在體外細胞實驗中聯合吉非替尼可抑制吉非替尼耐藥性，增加其敏感性。雷公藤甲素[34]通過抑制上皮間質轉化的發生來誘導吉非替尼耐藥的肺癌細胞開始凋亡。黃連素[35]在體外可通過抑制EGFR/Akt通路，調節髓細胞白血病序列1(Mcl1)和B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)基因的表達來增強吉非替尼耐藥細胞對吉非替尼的敏感性。

3.2 中藥復方聯合吉非替尼 除痰解毒方(藥物組成：木香、砂仁、黨參、白術、茯苓、姜半夏、厚樸、甘草、三棱、莪術、浙貝母、紅豆杉、薏苡仁、魚腥草、金蕎麥、威靈仙、仙鶴草)是李榮亨教授治療肺癌的經驗方劑，臨床發現可較長延緩靶向藥耐藥時間，通過動物實驗發現除痰解毒方聯合吉非替尼有協同增效作用，其機制可能與調控EMT相關蛋白來抑制EMT的發生有關[36-37]。劉浩等[38-39]認為，扶正解毒方(藥物組成：黨參、黃芪、沙參、麥冬、苦杏仁、川貝母、拳參、敗醬草、白花蛇舌草)是中國中醫科學院廣安門醫院治療肺癌的經驗方，動物實驗表明扶正解毒方可通過抑制肺癌干細胞來改善吉非替尼的獲得性耐藥。肺巖寧方(藥物組成：黃芪、靈芝、山慈菇等)是上海市名中醫徐振曄教授根據40余年臨床經驗總結出的治療肺癌的協定方，白月琴等[40]臨床研究已證實其可延緩靶向藥物產生耐藥的時間，體外實驗得出肺巖寧方與吉非替尼聯用可起到增效作用。扶正抗癌方(藥物組成：太子參、白術、黃芪、炒薏苡仁、甘草、山慈菇、白花蛇舌草、龍葵、石見穿、八月札、蛇泡簕、莪術)是廣東省中醫院腫瘤科主任吳萬垠提出的經驗方，臨床研究顯示聯合吉非替尼可明顯使患者生存時間延長，Yang X B等[41]、方芳等[42]、楊小兵等[43]體外研究發現，扶正抗癌方聯合吉非替尼可能通過調控MET/PI3K通路來起到增敏作用，抑制肺癌A549細胞的增殖，逆轉吉非替尼的耐藥。金復康口服液(藥物組成：黃芪、北沙參、麥冬、女貞子、山茱萸、絞股藍、葫蘆巴、石上柏、石見穿、重樓、天冬)、養陰解毒方(藥物組成：北沙參、天門冬、夏枯草、石上柏、山慈菇等)均為國醫大師劉嘉湘提出，臨床研究廣泛。黃曉明等[44]體內體外實驗表明金復康口服液可能通過降低miRNA-12的表達從而增強磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)、程序性細胞死亡因子4(PDCD4)的表達來抑制Akt通路活性來提高人肺腺癌pc-9/R細胞對吉非替尼的敏感性。張婷等[45]體外實驗表明，養陰解毒方可協同吉非替尼增加人肺腺癌耐藥株細胞pc-9/R對于吉非替尼的藥物敏感性。蔣立峰等[46-47]認為，清肺化瘀解毒方(藥物組成：葦莖、薏苡仁、冬瓜子、桃仁、夏枯草、蜈蚣、全蝎、魚腥草、雞內金)臨床可改善靶向藥物耐藥，實驗表明清肺化瘀解毒方可能通過調節PI3K/Akt通路，下調肝細胞生長因子(CMET)、胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)來逆轉肺癌吉非替尼獲得性耐藥。Li C Y等[48]認為，四君子湯可在體外增強吉非替尼的抗癌作用。Wu J J等[49]認為，消積湯在體外與吉非替尼有協同增效作用。在分子水平上，Zhang J等[50]認為，益氣除痰湯與吉非替尼聯用可降低吉非替尼的耐藥性并提高抗癌作用。

3.3 中藥注射液及中成藥聯合吉非替尼 劉云春等[51]通過實驗發現，艾迪注射液、消癌平注射液、欖香烯注射液、華蟾素注射液分別于吉非替尼聯用可逆轉NCI-H460細胞對吉非替尼的耐藥。陳琦等[52]通過實驗發現，欖香烯可逆轉肝HGF誘導的肺癌pc-9細胞對吉非替尼耐藥，其機制可能與抑制HGF活化的c-Met及其下游信號通路有關。黃偉等[53]通過體外研究發現欖香烯注射液不同時序聯合吉非替尼對EGFR不同類型人肺腺癌細胞均有增殖抑制和誘導凋亡的作用，且兩藥同步聯合應用時作用最顯著。馬榮輝等[54]觀察不同濃度華蟾素聯合吉非替尼對人肺腺癌A549細胞增殖、凋亡的影響，與單獨應用吉非替尼或華蟾素相比，華蟾素聯合吉非替尼可抑制人非小細胞肺腺癌細胞株A549等增殖，促進其凋亡;華蟾素聯合吉非替尼可通過下調c-Met蛋白表達來發揮抗腫瘤作用。

4 結語

綜上所述，中藥經驗復方、經方、中藥注射液聯合吉非替尼治療NSCLC，在總有效率、疾病緩解率、疾病控制率方面高于吉非替尼單藥，并總結出了清熱解毒、健脾益氣、滋陰涼血、祛風止癢兼降火等治則治法，減輕吉非替尼所致皮疹、腹瀉等毒副反應。在其機制方面，從中藥單體、中藥復方、中藥注射液三方面具體闡明了中醫藥聯合吉非替尼的內在機制。但各臨床研究收集病例較少，觀察時間較短，且多中心隨機雙盲的臨床試驗開展較少，使得中醫藥聯合吉非替尼治療晚期NSCLC的證據等級不高，今后應更加深入地探討其機制。