妊娠期甲狀腺毒癥鑒別診斷的研究進展

郭念 薛萌 梁真

妊娠一過性甲狀腺功能亢進（GTT）是絨毛膜促性腺激素（HCG）誘導的非免疫性疾病，妊娠期婦女中1%～3% 會出現GTT，常在妊 娠18 周 前 自 行 緩 解［1］。有 研 究 表 明GTT 對妊 娠 結 局 有 保 護 效 應［2］。Graves 病（GD）為自身免疫性疾病，在妊娠期婦女中的發病率為0.4%～1%，如不及時治療，可能會引發母體和胎兒的并發癥，妊娠期母體高FT4濃度與較低的兒童智商有關，因此，需在妊娠期盡早鑒別GTT 與GD［1，3］。攝 碘 率 檢 查 是 目 前 鑒 別 甲 狀 腺毒癥最準確的方法，但因禁止對妊娠期及哺乳期婦女實施攝碘率檢查，故目前在妊娠期鑒別GTT 與GD 存在困難。甲狀腺相關抗體是臨床上最常用的鑒別指標，但由于妊娠期機體處于免疫抑制狀態，且非常輕型的GD 患者可能也呈陰性，故存在一定局限性。甲狀腺彩色多普勒超聲檢查（彩超）安全性高，無妊娠期禁忌，甲狀腺上動脈收縮期平均峰值血流速度（STA-PSV）及舒張期內徑（STA-D）是鑒別GTT 與GD 較好的指標。此外，由于GTT 與GD 發病機制不同，甲狀腺激素對鑒別兩者有一定意義，GTT 的發生與高滴度HCG 抑制TSH 水平相關，因此HCG、TSH 或有助于鑒別兩者。本文對GTT 與GD 的鑒別指標的最新研究進展進行介紹。

一、甲狀腺相關抗體的鑒別意義

促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）在自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的發病機制中起重要作用。TRAb 測試較敏感，用于區分患有GD 和出現甲狀腺功能亢進的非GD 病（NGD）患者［4］。對于AITD 患者，建議對其TRAb 進行總體檢測，尤其是功能性（刺激性）抗體，以助妊娠期GD 的快速診斷和治療。

促甲狀腺免疫球蛋白（TSI）是一種刺激性抗體［5］。在GD 與其他甲狀腺疾病的初步鑒別診斷 中，TSI 可 能 優 于TRAb［6］。Tan 等（2002 年）的一項前瞻性研究納入了44 例妊娠期劇吐患者，其中39 例被診斷為GTT，但大部分患者沒有甲狀腺抗體異常［包括TRAb、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）］。Ide 等［7］的回顧性研究顯示，使用電化學發光免疫測定法檢測妊娠期GD 患者的TRAb 均為陽性，而GTT 患者均為陰性。Andersen 等［8］提出TRAb 有助于區分妊娠早期GTT 與GD。徐櫻溪等（2014 年）指出TRAb 作為GTT 與GD 的鑒別指標在妊娠各期均存在顯著差異。但是甲狀腺相關抗體在一些欠發達地區應用困難，而且各地區檢測方法和水平不同。妊娠期機體處于免疫抑制狀態，TRAb 水平在妊娠期常常降低，Barbesino等（2013 年）的研究顯示，納入的45 例妊娠期GD 患者的TRAb 水平顯著降低（使用第一代放射免疫分析法），但其產后出現顯著反彈，導致部分患者被誤診，提示單獨檢測TRAb 水平鑒別GD 存在一定的局限性。

Sun等（2014年） 提出血清TPO-Ab、TgAb陰性應考慮GTT。本課題組的前期研究也觀察到妊娠期GD 組TPO-Ab 和TgAb 水平顯著高于GTT組，特別是當高滴度的TPO-Ab 出現時（300 mlU/L），診斷妊娠期GD 的特異度較高（達99%）［9］。

二、甲狀腺彩超的鑒別意義

彩超能準確評估甲狀腺的體積和血量豐富程度，不僅成本較低、實時性強，且無放射性、安全性高。甲狀腺主要由甲狀腺上下動脈供血，甲狀腺上動脈是頸外動脈的第一分支，從甲狀腺上極進入實質，位置表淺，走行平直，與甲狀腺下動脈相比更容易顯示、更便于研究，且準確性更高。近年來一些研究表明，甲狀腺彩超有助于診斷妊娠期甲狀腺毒癥。一篇納入1052 例亞洲患者的關于11 項研究的薈萃分析顯示，STAPSV 用于鑒別破壞性甲狀腺炎或GD 的準確性較高，但并未說明STA-PSV 在妊娠期的鑒別價值［10］。Hari 等（2008 年）首次證實彩超有助于診斷妊娠期甲狀腺毒癥。一項臨床研究納入120 例妊娠期甲狀腺功能亢進患者，其中合并GD 102 例、未合并GD 18 例，同時納入同期同院的120 名產前檢查健康的妊娠期者為對照組，該研究顯示妊娠合并GD 患者的STA-PSV、STA-D 均高于妊娠未合并GD 和健康妊娠者，診斷妊娠合并GD 準確率較高［11］。本課題組的前期研究顯示STA-PSV、STA-D 鑒別妊娠期GTT 與GD 的患者的操作特征（ROC）曲線下面積分別為0.887、0.905，最佳切點分別為40 cm/s、2.0 mm，其診斷的敏感度及特異度均較高［9］。另一項納入30 例妊娠期GD 患者和25 例妊娠期GTT 患者的研究顯示，以STAPSV ≥60 cm/s 為標準時診斷妊娠期GD 的敏感度為80%［12］。綜上，STA-PSV 可以作為鑒別妊娠期GTT 與GD 的重要參考指標，但目前國內外相關研究不多，未來仍需要更多的研究來證實STAPSV 及STA-D 的診斷價值。

三、甲狀腺激素的鑒別意義

人體中全部T4均由甲狀腺產生，而T3僅20%由甲狀腺產生，其他80%由外周組織中的T4脫碘轉化而來。一般來說，甲狀腺功能異常所致的甲狀腺毒癥患者的血清T3水平往往高于T4；而當甲狀腺毒癥由甲狀腺炎等破壞性疾病引起時，患者血清T4水平則往往高于T3［1］。甲狀腺功能亢進的診斷應始終通過檢測FT4和TSH 來確定。用于檢測游離甲狀腺激素水平的間接免疫測定方法易被妊娠期高水平的血清甲狀腺素結合球蛋白（TBG）干擾。Lee 等（2009 年）提出FT4指數（FTI）受高血清TBG 的影響較小，準確性高于FT4。Geno 等［13］發現在妊娠期特定參考區間背景下解釋的間接 FT4免疫測定結果可為總T4或FTI提供一種實用且可行的替代方案。Sun 等（2014年）的研究顯示，與正常人相比，GTT 患者的FT4升高，FT3無顯著變化。一項國內的回顧性研究提示甲狀腺激素（FT4、FT3）可為妊娠期甲狀腺毒癥的鑒別診斷提供參考依據［14］。Ide 等［7］的研究顯示，妊娠期新發GD 患者FT3與FT4比值顯著升高。Acibucu 等［15］的研究納入36 例妊娠期GTT 患者和15 例妊娠期GD 患者，發現GD 患者的FT3指數/ FT4指數（FTHI）>1，而GTT 組的FTHI<1。綜上，FT4、FT3與FT4比值及FTHI 可能是鑒別妊娠期GTT 與GD 的較好參數。

四、HCG 與TSH 的鑒別意義

HCG 是一種由α 和β 亞基組成的糖蛋白，α亞基與TSH、促黃體生成素和促卵泡激素中的亞基幾乎相同。HCG 和TSH 的β 亞基在前114 個氨基酸中具有85%的同源性，在高度保守的位置包含12 個半胱氨酸殘基。因此，HCG 可以刺激TSH 受體產生甲狀腺激素，抑制TSH 水平，引發GTT［8］。妊娠期婦女還可能出現低TSH 合并低FT4，是非甲狀腺性病態綜合征，這種狀態與體內的碘不足有關［16］。Korevaar 等［17］使用多變量線性回歸模型研究了妊娠期HCG 與甲狀腺疾病的關系，得出較高的HCG 水平與亞臨床甲狀腺功能亢進（TSH 異常，FT4、 FT3正常）和臨床甲狀腺功能亢進（TSH、FT4及FT3均異常）的患病風險增加相關。Lockwood 等（2009 年）指出，妊娠期HCG 水平> 200 000 IU/L 者中67%的TSH 被抑制（≤ 0.2 mU/L），HCG 水平> 400 000 IU/L 者則100%被抑制。有研究顯示GD 組血清HCG 水平顯著低于GTT 組，區分GD 與GTT 的HCG 臨界值為70 000 mIU/mL、敏感度為84%、特異度為51%［18］。雖然妊娠期GTT 患者的血清HCG 水平高于GD患者，但2017 年美國甲狀腺學會（ATA）指南提到HCG 有相當大的重疊效應，臨床用途或有限［1］。因此未來需要更多的實驗結果和數據來驗證HCG 鑒別妊娠期甲狀腺毒癥的價值。

由于妊娠期的生理特性，妊娠期婦女的檢測指標需要根據妊娠期特異性參考范圍進行評估，ATA 建議TSH 的下限設為0.1 mIU/L，比非妊娠期成年婦女的下限約低0.4 mIU/L，TSH 的上限設為4 mIU/L，比非妊娠期成年婦女的上限約低0.5 mIU/L［1］。徐櫻溪等（2014年）的研究顯示，根據妊娠早期特異性甲狀腺功能診斷標準，8105 例妊娠期婦女中被診斷為甲狀腺毒癥者109 例（73例GTT、36 例GD），GD 患者TSH 水平顯著低于GTT 患者，GTT、GD 患者TSH 水平< 0.01 mIU/L的比例分別為15.1%、91.7%，存在顯著差異。本課題組的前期研究顯示妊娠期GD 組的TSH 水平顯著低于GTT 組，選擇TSH 水平0.03 mIU/L為切點具有較高的敏感度和特異度，差異具有統計學意義（P < 0.05）［9］。國外一項納入82 例妊娠期劇吐患者的研究顯示，35 例患者被診斷為妊娠期甲狀腺毒癥（29 例GTT、6 例GD），當TSH水平< 0.01 mIU/L 時應高度懷疑為GD，這與上述徐櫻溪等（2014 年）的研究結果相似［19］。因此，TSH 對于鑒別GTT 與GD 有一定的參考價值［9］。

五、TSH 受體（ TSHR）基因測序的鑒別意義

2020 年的1 篇病例報道顯示，在一家系中有2 名女性被診斷患有妊娠期甲狀腺毒癥，其中1 例患者在第2 次妊娠的前3 個月出現甲狀腺毒癥，表現為FT3和FT4水平升高、TSH 水平降低、TRAb 陰性。甲狀腺毒癥在其妊娠第2 個月時自發改善，并持續到妊娠第3 個月。在該例患者第1 次懷孕的前3 個月及其母親的第1 次懷孕期間，均出現了類似的臨床癥狀（體質量減輕、惡心、嘔吐），均可被診斷為GTT。對該例患者及其母親的TSHR 基因進行DNA 測序，結果顯示受體跨膜結構域（ TMD） 中密碼子597 處的纈氨酸變為異亮氨酸殘基的雜合變體［20］。因此提示TSHR基因測序或有助于鑒別妊娠期GTT 與GD。

六、總 結

妊娠期GTT 與GD 的臨床癥狀相似，但治療截然不同，除常用的甲狀腺相關抗體TRAb外，本文介紹了一些可用于鑒別診斷兩者的其他指標，包括STA-PSV、STA-D、FT3與FT4比值、HCG、TSH 等。總的來說，在用于鑒別妊娠期GTT 與GD 的指標中，TRAb 的地位仍然無可取代，其余各項指標的診斷意義則仍需要更多的臨床試驗數據支持。