星狀神經節阻滯的心肌保護作用及機制

皇甫媛媛 韓志強

心肌的供氧量是由冠狀動脈的血流和攜氧量決定的，當心肌對氧需求增加時，則必須通過增加冠狀動脈血流來實現。在手術過程中，麻醉和各種手術操作對患者本身就是一種創傷，使患者產生應激反應，過度激活交感神經，使交感神經系統與副交感神經系統之間的天平失衡，患者心率增快、血壓升高，導致心肌氧供應和氧需求不平衡，最終會導致心肌損傷，其特征是心肌缺血和心肌梗死(MI)[1]。除手術應激外，術中血流動力學波動也是造成圍手術期心肌損傷的重要原因[2]。有調查顯示，在每年接受大手術的2.3億患者中，約1%(230萬患者)發生圍手術期心肌梗死，心血管死亡率約為0.3%(690萬患者)[3]。然而，非心臟外科手術患者的圍術期心肌損傷常常由于其無癥狀性而為人們所忽視。圍手術期心肌損傷的高發病率以及對手術患者術后死亡率的重大影響，強調了早期發現和適當處理圍手術期心肌損傷的重要性。有研究顯示，星狀神經節阻滯(SGB)通過阻斷區域交感活動，引發冠狀動脈循環的改變，并改善血流動力學性狀。擴張心臟血管，有效增加心臟的供血、供氧量，從而緩解心絞痛和心肌缺血狀態，而達到心肌保護作用[4,5]。本文概述了其對心肌的保護作用和機制。星狀神經節又被稱為頸胸神經節，約80%的人都有星狀神經節，其由 C3～C7 發出的頸下神經節與第 1 胸神經節組成，有時還包括了第2 胸神經節和頸中神經節[6]。其發出的灰交通支(C3～7)至C8和T1神經，含至臂叢神經的傳出與傳入交感神經纖維，分布于血管、汗腺和骨等[7]。早在20世紀70年代就有文獻報道，SGB是一種侵襲性小的交感神經阻滯方法[7]。常被成功地應用于門診診所用于治療疼痛綜合征。超聲引導下的手術方法使關鍵結構變得可視化，提高了手術的成功率，減少了動脈內注射和軟組織損傷等并發癥[8]，提高了SGB的安全性[6]。

1 SGB 心肌保護作用的相關研究

1.1 SGB在圍手術期的心肌保護作用

1.1.1 SGB在腹腔鏡手術中的心肌保護作用:在過去的幾十年里，腹腔鏡手術變得越來越普遍。二氧化碳(CO2)注入腹腔導致氣腹，而氣腹與高碳酸血癥使交感神經受到刺激，分泌大量的兒茶酚胺，隨之腎素血管緊張素醛固酮系統被激活釋放血管加壓素，導致血管緊張增加，引起血流動力學波動。高碳酸血癥不僅直接刺激交感系統[9]，而且通過增加應激激素的分泌間接刺激交感系統。腹腔鏡手術中出現的交感神經和副交感神經分支的失衡不僅會引起血流動力學波動，而且還會引起持續的疼痛和炎癥。這些變化可能導致平均動脈血壓(MAP)、心率(HR)、全身性血管阻力和心輸出量的意外增加，從而導致高血壓(HTN)、心律失常、心動過速和心動過緩[10]。各種藥物已經被用來減輕這些血管升壓反應，例如阿片類藥物，β受體阻滯劑，α2受體激動劑和局部麻醉藥[11,12]。訾聰娜等[13]研究結果顯示,SGB可減輕手術期間MAP、HR波動,維持患者的血流動力學相對穩定,從而有利于減輕應激反應,這與相關報道[14]一致。Koyama等[15]也認為SGB不僅可以減少交感神經的刺激，而且增加了副交感神經的興奮。并且有研究表明SGB通過影響血管內皮素-1(ET-1)和內皮一氧化氮合酶(內皮NOS)從而達到降壓作用[16,17]。SGB應用于腹腔鏡手術，不僅可以減輕人工氣腹患者的應激反應,有效抑制血壓的升高和心律失常的發生,還能減輕CO2氣腹后的心血管反應和心肌氧耗量[18]，從而達到心肌保護作用。

1.1.2 SGB在冠狀動脈搭橋術中的心肌保護作用:隨著冠狀動脈全血運重建術的普及，冠狀動脈搭橋手術中移植物的使用也逐漸增加，自Carpentier等人于1973年首次將橈動脈引入臨床以來，橈動脈作為外科心肌血運重建的補充動脈導管已獲得廣泛認可[19]。但橈動脈的血管結構和血管收縮傾向仍是冠狀動脈搭橋術后早期的主要問題[20,32]。橈動脈的痙攣可嚴重影響患者的術中及預后。SGB已被用于治療上肢循環系統疾病，其主要好處是舒張血管、增加血流和減少上肢疼痛[22]。2007年Yildirim等[23]研究表明，在冠狀動脈搭橋術(CABG)中，術前給予SGB可防止橈動脈移植物的血管痙攣，并可降低術中房顫發生率、正性肌力藥物需求和ST段抬高的發生率，發揮心肌保護作用。Gulcu-Bulut[24]等通過在大鼠心肌缺血前用星狀神經節阻滯預處理證明SGB可能是一種利用機體自身途徑減少缺血-再灌注損傷的合適方法，其實驗表明，在結扎和再灌注過程中，SGB均降低了心律失常的發生率，并顯著減少了大鼠的心肌梗死面積。其機制可能與交感神經阻滯所致冠狀動脈舒張有關。高血壓常發生在體外循環手術后[25]，雖然病情通常是中度和自限性的，但它可能導致術后出血增加、腦血管出血和心肌氧需求升高[26]。冠狀動脈搭橋術后50%～70%的患者和瓣膜置換術后5%～10%的患者都有此問題[25]。目前的研究表明，這種類型的高血壓與較高的全身血管阻力和血漿腎素、血管緊張素11和兒茶酚胺增高有關[26]。Fee等[27]研究表明，在體外循環后出現高血壓的大多數患者中SGB可以安全顯著地降低收縮壓，這與相關研究[28]一致。

1.1.3 SGB在全麻氣管插管應激反應中的心肌保護作用:麻醉期間喉鏡檢查和氣管插管機械地刺激咽喉和氣管粘膜導致交感腎上腺亢進，導致血壓突然升高、心律失常、腦血管破裂、肺水腫等心血管不良反應[29]。這種反應在喉鏡檢查后30～45 s達到高峰，3～5 min內逐漸消退[30]，尤其對于老年患者，其器官功能下降、儲備差以及心血管系統對麻醉藥物的敏感性增加，麻醉誘導和氣管插管可能導致血流動力學不穩定，增加麻醉和手術的風險[31]。臨床上有幾種方法用于減少麻醉誘導和氣管插管時的心血管反應[32,33]，然而，這些技術的結果并不總是令人滿意的。Koyama等[15]報道右SGB可以抑制心臟交感神經的興奮性，但對血壓無影響。SGB還可能抑制由于心肺壓力感受器興奮所致的心臟交感神經興奮性增加。Hiroshi等[34]也提示SGB可以抑制氣管插管和手術操作過程中的應激反應，維持血流動力學效應的穩定。Chen等[35]的研究中，相比于對照組，SGB減輕了誘導及氣管插管各時間點血流動力學波動，使低頻功率(LF)和低頻功率(LF)/高頻功率(HF)明顯下降，收縮壓乘積(RPPs)一直保持在<12 000。其結果表明右側星狀神經節阻滯在老年患者麻醉誘導和氣管插管時對心肌有保護作用，可通過減少交感腎上腺的亢進從而降低心肌缺血損傷的風險。

1.1.4 SGB在預防心臟外科手術后心房顫動的應用:在全國范圍內，CABG術后發生心房顫動的比例高達40%，瓣膜手術后發生心房顫動的比例為50%，二尖瓣和冠脈搭橋術后發生心房顫動的比例為64%，主動脈瓣置換術后發生心房顫動的比例為49%[36]。心房顫動使患者的血流動力學狀況惡化，增加充血性心力衰竭、栓塞事件的風險，并延長重癥監護病房的時間。盡管采取了緩解措施并制定了預防指南，但這種術后并發癥仍然存在[37]。星狀神經節刺激已被證明有助于心房顫動的誘導，而切除可能減少或預防其發作[38,39]。Connors等[40]研究顯示在冠狀動脈旁路移植術(CABG)術中SGB成功組的術后發生心房顫動發生率為18.2%，而我們歷史上的冠狀動脈旁路移植術術后發生心房顫動比率為27%。另有研究表明[41]，在陣發性心房顫動患者中，單側暫時性SGB可以使心房ERP(有效不應期)延長。雖然對圍手術期SGB的初步研究表明，該技術可以減少或防止POAF的發作，但SGB在降低心臟外科手術術后心房顫動的臨床應用研究還是較少。因此有必要進行更進一步的隨機對照試驗以確定圍手術期SGB是否會影響心臟外科手術患者的POAF。

1.2 SGB在治療難治性室性心律失常中的應用 室性心律失常(VA)是患有或不患有心臟病的患者常見且可能致命的臨床事件。簇性發作的室性心動過速(VT)或室顫(VF)，也稱為電風暴(ES)與心源性猝死風險增加有關[42]。VT、VF和電風暴很難治療，β-受體阻滯劑，抗心律失常治療和機械血流動力學支持常難以治愈。盡管消融可以成功治療單形性室性心動過速和PVC觸發的多形性室速，但某些病情危重或不穩定的患者可能無法立即采用這種方法[43]。自主神經系統在室性心律失常的觸發和維持中起著重要作用，抑制交感神經活動可能是控制室性心律失常的必要手段，通過外科交感神經去神經術(即交感神經切除)使左心交感神經切斷，可減輕室性心律失常的負擔[44],但是，在電風暴的情況下，患者可能無法進行急性交感神經切除術，因此許多患者通常無法接受這種療法。SGB是一種新興的微創技術，通過暫時的交感神經中斷來治療VT或VF[45]。有研究表明SGB的使用可以降低心臟交感神經張力，可改善對室性心律失常負擔的短期控制，并減少對外部或內部除顫的需求[46]。經皮SGB應用方便、侵襲性小，使其在難治性室性心動過速危重患者床邊應用成為可能。

1.3 SGB在治療頑固性心絞痛的應用 盡管冠狀動脈疾病及其后遺癥的預防和治療取得了進展，但每年仍有約5萬美國人罹患頑固性心絞痛(AP)[47]。頑固性心絞痛(AP)是一種由彌漫性冠狀動脈疾病引起的以胸痛(心絞痛)為特征的慢性疼痛狀態，不能通過最佳的藥物治療或血管重建術聯合治療[48]而改善。Henry等[49]研究發現，多于70%的患者存活>9年。難治性AP損害生活質量，限制身體能力，給醫療系統帶來了壓力。心臟缺乏軀體感覺神經支配，但含有大量內臟感覺纖維。交感自主神經系統將缺血心肌的心絞痛信號傳遞給中樞神經系統[50]。而某些形式的心絞痛可能是非缺血性的，是由交感介導的疼痛[51]。因此，交感神經阻滯，如SGB，可以破壞這些神經通路，從而達到緩解心絞痛的作用。1933年報道星狀神經節周圍用局麻藥浸潤，心絞痛的緩解持續時間超過了局麻藥的作用時間[52]。2005年Moore等[52]報道，單次SGB臨時阻滯交感神經對難治性心絞痛患者是一種安全有效的治療方法，并認為其結果為圍手術期治療。在隨后的幾年里，左SGB成為心絞痛的流行治療選擇。然而，由于沒有進行顯著的臨床研究，并且血運重建技術的進展，這種做法被擱置一邊。然而不斷增長的頑固性AP患者群體要求研究對頑固性AP的最佳或安全的替代療法如SGB。2018年有個案報道描述了一位難治性AP患者，成功接受了SGB并得以控制了癥狀[53]。然而，高質量、大規模的研究仍然缺乏，因此SGB是否可以作為治療頑固性心絞痛最佳或安全的替代療法仍需要在更大的臨床試驗中進行研究。

2 SGB 心肌保護機制的研究

2.1 SGB 對自主神經系統的影響 自主神經系統在調節血壓、心率、心肌收縮力和冠狀動脈灌注中起重要作用[35]。它的交感和副交感神經分支的活動平衡是其中的關鍵部分。當受到麻醉、手術等創傷時，機體的保護機制會激活交感神經，使得交感神經系統與副交感神經系統處于不平衡狀態，產生應激反應。當交感神經過度興奮時，機體產生大量去甲腎上腺素和腎上腺素，使得心肌收縮力增強，外周血管收縮，患者心率增快、血壓升高，導致心肌氧供應和氧需求不平衡，最終會導致心肌損傷。有研究表明SGB可以阻斷交感神經節、節后神經元和交感神經內臟傳入纖維的興奮傳導，從而減少兒茶酚胺的分泌[35]并且可以減少心臟神經肽G的分泌量,從而使冠狀動脈擴張，冠狀血管床邊緣區灌注增加[54]。 SGB還能通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統，從而減少兒茶酚胺等物質的釋放，同時SGB也能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，使血管擴張，降低外周血管阻力，降低心臟的前后負荷，維持血流動力學穩定，從而發揮心肌保護作用[55]。

2.2 SGB對炎性反應的影響 當機體受到手術、創傷、休克、感染、損傷等因素誘發時，人體內的單核巨噬細胞呈遞抗原并激活炎性細胞，然后由炎性細胞釋放包括 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1 和 IL-8 等細胞因子。這些因子進入血液循環后，使心臟高排低阻，并造成外周微循環的紊亂，導致外周組織細胞血運血供障礙，從而導致心肌損傷[56]。王彬等[57]研究顯示,SGB能抑制促炎細胞因子IL-8、TNF-α的分泌,增加抗炎細胞因子IL-10的釋放,從而發揮抑制炎性反應的作用。這與相關研究[58]一致。其可能原因是因為SGB能對丘腦-垂體-腎上腺軸進行調節,可對機體免疫功能進行作用,從而抑制上皮細胞、間質細胞和單核細胞的活性,抑制生成促炎細胞因子;還能有效增加患者T細胞的活性及數量,促使組織內抗炎因子的釋放[59]，從而有效保護心肌細胞。

2.3 SGB對疼痛的影響 疼痛可激活交感神經系統和應激反應，其中涉及的多種機制都可能造成心肌損傷[60]。疼痛可引起患者血壓升高、心動過速和心肌收縮增強等，這些都可增加心肌做功和氧耗。疼痛激活交感神經系統，引起α受體介導的冠脈血管收縮，從而使冠脈氧供應減少。心室收縮增強使冠脈內斑塊受到的剪切力增加，導致斑塊破裂、血栓形成以及心肌損傷的風險增加。交感神經系統還可激活凝血底物(纖維蛋白原、血友病因子)和血小板，同時降低纖溶活性導致高凝狀態，從而增加冠脈血栓栓塞的風險。腎素-血管緊張素-醛固酮系統在疼痛時可被激活，從而增強心臟收縮力，并促進外周阻力血管收縮，增加心臟做功的同時通過直接收縮冠脈血管減少心肌灌注，導致心肌氧供需失衡。血管緊張素Ⅱ也會直接導致內皮損傷，這也與急性冠脈事件發生有關。SGB能使患者機體中與疼痛刺激信息有關的物質如皮質醇、5-HT、醛固酮、血管緊張素Ⅱ以及P物質等含量減少[58]。 SGB還可以阻斷傷害性刺激信息的傳入，阻斷疼痛的神經傳導通路，從而達到直接緩解疼痛的目的[61]。在緩解疼痛的同時,降低患者的恐懼、焦慮情緒,減少機體應激反應的發生，從而實現心肌保護作用。

2.4 SGB對氧化應激的影響 大多數研究者認為心肌損傷主要與氧自由基(ROS)的產生增加有關[62]。在正常心肌組織中，體內氧化還原過程處于平衡狀態，當氧化應激時，ROS生成增多，過量的ROS可以導致脂質過氧化，將蛋白質氧化為非活性狀態并導致DNA鏈斷裂，從而破壞細胞，最終導致心肌損傷。2017年Wei等[63]通過對異丙腎上腺素所致急性心肌缺血大鼠不同側星神經節阻滯，研究發現，SGB可通過降低急性心肌梗死大鼠的cTnT水平、cTnI水平和ST段壓低來減輕心肌缺血損傷，SGB還可降低丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)水平，增加抗氧化物質如谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、神經型一氧化氮合酶(Nnos)和內皮一氧化氮合酶(eNOS)水平，降低氧化應激水平，從而產生心肌保護作用。并且，右SGB中NO、MDA水平的降低以及SOD、GSH-px、CAT、nNOS、eNOS水平的升高均比左SGB更有效。

2.5 SGB對細胞凋亡的影響 細胞凋亡又被稱為程序性細胞死亡,是一種自主有序性的死亡，其由基因控制，維持內環境穩定的一種程序性死亡[64]。而當心肌細胞長時間缺血缺氧時,會導致細胞凋亡過度表達,則極易損傷正常的心肌細胞,導致細胞通過自噬而死亡。PI3K/Akt信號通路被認為是細胞內與生存有關的重要通路,其能夠抑制細胞凋亡[65]。鄭建濱等[55]通過對心力衰竭大鼠行SGB，研究表明SGB通過影響PI3K/Akt通路，使凋亡信號下傳受阻，從而發揮抗凋亡作用，達到保護缺血心肌的作用。

綜上所述，SGB 可以通過以上多種作用機制發揮一定的心肌保護作用。但是目前關于SGB心肌保護的臨床試驗研究相對較少，多數研究結果是從動物試驗中獲得的，因此還需要大量的臨床試驗進行研究。同時，目前不同側SGB對心血管系統的影響仍存在一些爭議，不同側SGB對心功能的影響不同，可能與各側不對稱或部分存在的節后神經纖維的支配有關。

在動物試驗中發現，RSG和LSG刺激均可引起心率和收縮壓的變化，但低水平的RSG刺激主要引起心率的變化，低水平的LSG刺激主要引起收縮壓的變化。考慮可能與竇房結的神經支配主要來自右側星狀神經節有關[39]。一些研究者支持左SGB對心肌功能的影響優于右SGB。他們認為就電導率的變化而言，左側的SGB比右側的SGB更安全[66]。 另有研究者認為右SGB通過調節心臟交感神經功能而不影響血流動力學而優于左側[67]。同樣支持右SGB的研究者認為在對氧化應激的影響方面，右側SGB在降低氧化物質和增加抗氧化物水平，比左側SGB更顯著[63]。另有研究者認為左右SGB在減少房顫誘發性和持續時間方面結果上是等效的[41]。對不同側星狀神經節(SG)進行研究，從解剖學水平考慮，右側SG發出的節前纖維對心臟的交感神經支配占優勢地位[68]。從形態學水平上考慮，形態學研究揭示了左右SG之間的不對稱性，右SG比左SG大并且包含更多的細胞[69]。從分子水平考慮，有研究顯示應激動物右側SG中酪氨酸羥化酶(TH)和去甲腎上腺素轉運體(NET)的基因表達較高[70]。左側SG刺激后間質去甲腎上腺素水平增加200%，而右側SG內兒茶酚胺含量可增加260%[71]。從以上三方面角度綜合考慮，右側SGB可能對心功能的影響優于左側。有研究對健康受試者行不同側SGB，通過觀察超聲心動圖后得出任何一側單側SGB都不會產生左心室功能障礙[72]。因此，總體上說，SGB對心臟功能是安全且有益的。不同側SGB對心功能的影響哪側更優，還需要更多的臨床試驗進行更全面的研究與對比。因此，SGB所需的藥物劑量、濃度以及作用持續時間還不明確，其是否可以作為一種心肌保護的措施廣泛應用于臨床，還有待更深一步的研究。