甲狀腺激素與心血管疾病的研究進展

胡家賓,李艷蓉,劉德平

1.中國人民解放軍聯合參謀部警衛局衛生保健處,北京 100017;2.國家藥品監督管理局藥品審評中心;3.北京醫院心內科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院

甲狀腺激素對心血管系統有廣泛的影響[1]。甲狀腺激素在調節心肌、血管及其代謝生理中起著重要作用,可誘發心血管危險因素,導致心血管系統疾病。其中,甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺疾病可通過上述作用導致心血管系統疾病。同時,心血管疾病也可出現甲狀腺激素水平異常,從而增加心血管疾病的發病率及病死率。本文就甲狀腺激素與心血管疾病的最新研究進展進行綜述。

1 甲狀腺激素的代謝

甲狀腺產生和分泌甲狀腺激素由下丘腦促甲狀腺素釋放激素(TRH)調節,TRH刺激促甲狀腺素(TSH)的產生和分泌,而TSH負反饋調節甲狀腺激素水平。甲狀腺激素分為2類,四碘甲狀腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。甲狀腺激素的主要形式是T4,它主要作為一種前體激素發揮作用,而T3被認為是具有生物活性的甲狀腺激素。甲狀腺激素受體對T3的親和力大約是T4的10倍;因此,T4必須轉化為T3才能產生有效的甲狀腺激素受體介導的效應。雖然T4是T3的前體激素,但T4可以通過多種組織(如血管)中的甲狀腺激素受體直接發揮作用[2]。

甲狀腺激素代謝主要由3種脫碘酶調節。Ⅰ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(D1)和Ⅱ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(D2)生成甲狀腺外T3。Ⅲ型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶(D3)將T3和T4分解為非活性產物。甲狀腺激素在體內的功能取決于血清和細胞內甲狀腺激素水平,由脫碘酶調節。心肌細胞中D3活性的增加會降低左心室中T3的水平,導致局部甲狀腺功能減退[3]。

2 甲狀腺激素對心臟的作用

2.1 甲狀腺激素對心肌的影響 甲狀腺激素(TH) 可以通過基因和非基因對心肌發揮作用。T3通過與甲狀腺激素核受體(TR)結合發揮基因作用,特別是與TRα和TRβ結合[4]。TH主要通過單羧酸轉運蛋白(MCT)8和10進入細胞。T4通過D1和D2轉化為T3,生成的T3進入靶細胞的細胞核,與特異性TR結合。TR為配體依賴性轉錄因子,一旦與T3結合,則將與其他核受體[如維甲酸X受體(RXR)]形成二聚體[5]。TR-RXR復合物通過與上游啟動子區的甲狀腺激素反應元件(TRE)結合后調節靶基因的表達,并招募其他轉錄輔因子。與輔因子結合后,啟動子區域可以激活或抑制基因的轉錄[6]。轉錄輔因子可以是激活因子或抑制因子。激活因子與核受體結合,通過乙酰化組蛋白促進轉錄激活基因。另一方面,抑制因子通過招募組蛋白去乙?；敢种苹騕7]。

TH通過正調控和負調控基因的轉錄對心臟發揮作用。受T3影響的正調控心臟基因包括:a-肌球蛋白重鏈(MHC)、電壓門控K+通道、肌漿網Ca2+-ATP酶(SERCA2)、Na+/K+ATP酶、β1腎上腺素受體、腺嘌呤核苷酸轉位酶(ANT1)、鳥嘌呤核苷酸結合蛋白、蘋果酸酶、心鈉素;受T3影響的負調控心臟基因包括:β-MHC、Na+/Ca2+交換通道、磷化氫、腺苷酸環化酶Ⅴ、Ⅵ型、TRα-1、MCT8、MCT10、鳥嘌呤核苷酸結合蛋白Gi[6]。

心肌細胞的收縮依賴于α-MHC和β-MHC。T3上調肌球蛋白α-MHC,下調β-MHC[2]。此外,SERCA2也參與心肌細胞收縮,是T3調控的關鍵靶點[8]。在肌絲收縮的松弛階段,SERCA2將Ca2+泵回肌漿網。SERCA2受到T3的正調控,而T3同時負調控其抑制劑磷蛋白(PLB)。PLB通過磷酸化調控SERCA2的離子轉運能力,磷酸化的PLB降低SERCA2將Ca2+泵回肌漿網的能力[2,8]。T3的總體作用是增加鈣循環,從而實現最佳的心肌細胞松弛和收縮[2]。因此,血清T3水平不足可能在心臟疾病中發揮重要作用,特別是導致舒張功能障礙[8]。

盡管TH對心臟的絕大多數作用是通過核受體介導的,但TH也可以通過不依賴于蛋白質合成的離子轉運通道對心肌細胞和血管系統發揮作用[8]。體外和體內研究已經證明TH可以通過與膜整合素受體相互作用以及通過影響細胞質中的信號轉導通路發揮非基因作用[9]。TH的非基因作用是通過磷酸化和激酶激活途徑來調節的,包括生長、代謝和發育等生理作用[10]。TH的另一個非基因作用是與TH受體整合素αvβ3結合,參與信號轉導通路的PI3K和ERK1/2,并通過激活Akt/PKB激活基因轉錄,如缺氧誘導因子1a(HIF1a)[11-12]。TH的這些核外或非基因作用還包括緩慢失活的鈉通道的快速募集、Ca2+ATP酶活性的激活以及Na+/K+ATP酶活性的增加。由于TH在體內的水平相對穩定,它們對這些通道的作用可能決定基礎心肌興奮性和動作電位的持續時間[13]。TH對心臟的非基因作用是顯著的,因為已經證明它對缺血動物心臟具有心臟保護作用[13-14]。

2.2 甲狀腺激素對血管的影響 TH除了對心臟的作用外,它還對血管平滑肌細胞具有基因和非基因作用。TH的非基因作用靶向膜離子和內皮型一氧化氮合酶,后者生成的一氧化氮在血管平滑肌細胞中可引起血管舒張。血管舒張導致動脈壓力下降,從而增加心輸出量,以代償外周血管阻力的降低。TH還間接影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統。TH降低外周血管阻力,進而引起平均動脈壓下降,腎臟球旁器腎素的合成和分泌增加,導致鈉潴留。TH的總體作用是降低外周血管阻力和后負荷,但血容量和前負荷增加,最終導致心輸出量增加[15]。

2.3 甲狀腺激素對血脂的影響 Mason等[16]首先確定了TH對膽固醇的影響,此后有研究[17]證實低TH水平與高膽固醇血癥相關。一項多中心研究發現,與甲狀腺功能正常人群不同,1%～13%的甲狀腺功能減退癥患者患有高膽固醇血癥[18]。TH的降低與血脂水平呈負相關,與健康對照組相比,TSH值為5.1～10 mIU/L的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的增加更為顯著[19]。

甲狀腺功能減退導致總膽固醇合成增加,降解減少,同時增加LDL-C水平。T3通過內質網中的固醇調節元件結合蛋白(SREBP)介導膽固醇的合成。隨后SREBP被裂解并轉運至細胞核,與轉錄因子固醇調節元件(SRE)結合,以啟動LDL受體(LDLR) 和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)基因的轉錄[20-21]。在甲狀腺功能減退癥中,上述過程減少導致LDLR和SREBP-2活性降低。對大約3 000人進行的2項橫斷面研究表明,與年輕患者相比,甲狀腺功能減退的老年人群的血脂水平更高。研究還表明,TSH值高于5.5 mIU/L時,膽固醇水平會增加0.234 mmol/L[22-23]。這種由甲狀腺功能減退引起的血脂異常引起動脈粥樣硬化、促進炎癥和氧化應激,這些都會導致內皮功能障礙和心血管疾病[24-25]。一項薈萃分析研究表明,使用左旋甲狀腺素治療甲狀腺功能減退癥可降低亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的總膽固醇和LDL-C[26]。

2.4 甲狀腺激素與血栓栓塞 甲狀腺激素影響凝血功能,并導致血栓栓塞。由于血小板表達T4受體而非T3受體的αvβ3,故甲狀腺功能亢進可導致血小板聚集,從而增加血栓栓塞的風險[27-30]。此外,T4通過αvβ3調節趨化因子CX3CL1,誘導血小板聚集,促進病理性凝血[30-32]。一項對大約2 000萬人進行的大型登記研究表明,甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退與靜脈血栓栓塞事件顯著相關。與甲狀腺功能正常的患者相比,甲狀腺功能減退患者肺栓塞的發生率幾乎增加了2倍。與肺栓塞一致,1.36%的甲狀腺功能減退患者發生深靜脈血栓形成,而甲狀腺功能正常患者發生深靜脈血栓形成的比例為0.84%[33]。其他研究也顯示了甲狀腺功能亢進與靜脈血栓栓塞風險之間的關系[34-35]。Lerstad 等[36]的研究表明,與健康人群相比,低TSH患者發生靜脈血栓栓塞癥的風險增加了2倍。這是因為甲狀腺功能亢進或亞臨床甲狀腺功能亢進增加了血管性血友病因子(VWF)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、因子Ⅲ 和因子Ⅸ 的釋放[28,37]。有研究[38]表明,使用左旋甲狀腺素治療亞臨床甲狀腺功能減退癥6個月可逆轉達到血栓前狀態。

3 甲狀腺激素與心血管疾病

3.1 心力衰竭 心力衰竭與甲狀腺功能異常之間的關系已被越來越多的研究證實。T3具有心臟保護作用,因此,在甲狀腺功能異常的情況下,心臟功能可能受損[39]。部分甲狀腺功能亢進患者出現勞力性呼吸困難、水腫和頸靜脈擴張,提示存在充血性心力衰竭[6]。該發病機制為TH降低外周血管阻力,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統,導致鈉水滯留,從而增加血容量和每搏量。甲狀腺的心臟效應加上低外周血管阻力、增加的血容量導致高心輸出量狀態。隨著時間的進展,可導致左心室功能障礙和心力衰竭[40]。甲狀腺毒癥也可引起心動過速,并可導致心動過速介導的心肌病,為繼發性心室功能障礙,可通過減慢心率逆轉心室功能[41]。

此外,對不明原因右心心力衰竭患者,應考慮是否存在甲狀腺功能亢進。甲狀腺功能亢進引起右心心力衰竭的機制為高心輸出量導致內皮損傷,促進肺血管擴張劑的代謝,增加肺血管阻力,從而導致右心室肥厚[42]。然而,由甲狀腺功能亢進引起的慢性心力衰竭較罕見,但如果高心排血量患者不接受治療,他們可能會出現收縮功能障礙,最終導致心力衰竭,這在已有心血管疾病的患者中更為常見[42]。同時,缺乏TH也會增加心力衰竭的風險[43]。各種實驗表明,由于α-MHC表達減少和β-MHC表達增加,甲狀腺功能減退可引起心臟萎縮,并導致心室擴張[44-45]。心臟超聲心動圖顯示甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退患者心臟舒張功能受損[33]。在亞臨床甲狀腺功能減退癥中,等容舒張時間的延長和E/A比值的降低也證明了早期舒張功能受損[43,46]。此外,心力衰竭、心臟手術和心肌梗死患者的TH代謝發生改變,如血清T3水平降低,可導致心功能不全[47]。在對心力衰竭患者進行T3治療的試驗中,采用放射性核素心室造影進行評估,對穩定的慢性心力衰竭和低血清T3水平的患者進行3個月的口服T3治療發現其未顯著改善左心室功能,但患者的左心室射血分數改善了3%[48]。

3.2 心律失常 TH能影響心率(變時效應)和傳導(變力效應)。T3通過鈉泵發揮其電生理效應,并增加Na+/K+通透性[49]。T3介導的心率增加是通過提高竇房結離子電流實現的[13]。

心房顫動、心房撲動和竇性心動過速是顯性或亞臨床甲狀腺功能亢進患者最常見的心律失常[50-51]。10%～15%的甲狀腺功能亢進患者發生心房顫動[52]。心房顫動在老年人群中更為常見。一項研究發現,年齡>60歲的甲狀腺功能亢進患者中心房顫動發生率為25%,而年齡<60歲的甲狀腺功能亢進患者心房顫動發生率僅為5%[53]。亞臨床甲狀腺功能亢進患者在隨后的10年中發生心房顫動的發生率比TSH正常的患者高3倍[52]。甲狀腺功能亢進患者也有較高的室上性心動過速的風險。但是,室性心律失常在健康人群和甲狀腺功能亢進患者中的發生率相似[54]。

通過臨床和實驗研究,甲狀腺功能亢進和心房顫動之間的關系已得到充分證實;然而,甲狀腺功能減退對心房顫動的影響尚不清楚[55]。一些病例報告表明甲狀腺功能減退可能增加心房顫動的風險[56],而一項隊列研究則發現甲狀腺功能減退患者發生心房顫動的風險很小[57]。但Zhang等[55]在大鼠身上進行的一項研究發現,甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進都與心房顫動易感性增加有關。他們發現,盡管甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進增加了心房顫動易感性,但它們對心房電生理參數有不同的影響。甲狀腺功能亢進癥會增加心率并縮短有效不應期,而甲狀腺功能減退癥則與之相反。長期暴露于與甲狀腺功能減退相關的高TSH水平可通過增加Ca2+電流的去極化和降低K+電流的復極來延長心臟動作電位,從而增加心房顫動的風險[58]。

3.3 急性心肌梗死 急性心肌梗死后出現低T3綜合征(T4和TSH濃度正常,血清T3水平降低)的患者高達20%,出現亞臨床功能減退的患者為12%[3]。T3降低與實驗研究一致,實驗研究顯示急性心肌梗死后循環甲狀腺激素的變化是D3活性增加,D1和D2活性降低的結果[59]。急性心肌梗死早期發生的TH代謝異常與心血管不良事件的發生率增加相關。TH降低的程度與急性心肌梗死心功能損害嚴重程度和炎癥水平增高相關[60-61]。

低水平T3和反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)的增加是短期和長期病死率的預測指標[62]。在501例急性心肌梗死患者中(其中34%有低T3綜合征),隨訪時游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平低的患者的主要心血管事件發生率高于FT3水平正常的患者,且FT3是心血管事件最重要的預測因子[63]。另一項457例急性心肌梗死患者的研究中,甲狀腺功能異常(包括亞臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進和低T3綜合征)與主要心血管事件的發生率增高相關[64]。此外,在急性心肌梗死早期再灌注治療的患者中,循環中T3水平與早期、住院期和6個月隨訪期左室射血分數相關。急性心肌梗死6個后的T3是早期和隨訪期間左室射血分數變化的獨立預測因子[65]。

4 結論

甲狀腺激素在調節心臟和血管生理中發揮重要的作用。越來越多的證據增加了在分子水平上認識和理解了甲狀腺激素對心血管疾病的作用。甲狀腺激素水平的改變也會對心血管系統產生不良影響。然而,甲狀腺激素也受到心血管疾病的影響,如心力衰竭和急性心肌梗死,甲狀腺激素水平異?？赡苁穷A后不良的標志,甲狀腺激素替代治療已經用于心力衰竭等疾病,且被證明是安全有效的。然而,仍需要進行大規模、隨機、對照試驗去證實甲狀腺激素替代治療用于心血管疾病甲狀腺功能異?；颊叩陌踩院陀行?。