老年前列腺癌與代謝綜合征關系的新進展

周晉萌,楊繼紅,嚴秋霞

1.北京醫院,a 老年醫學科,b 腎內科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院,北京 100730;2.中國醫學科學院北京協和醫學院研究生院;3.北京大學第五臨床醫學院

前列腺癌嚴重威脅著老年男性的身體健康。代謝綜合征與前列腺癌密切相關，但是兩者之間的確切關系及相關的機制還未完全闡明。同時，前列腺癌患者合并代謝綜合征也越來越多，對前列腺癌與代謝綜合征關系的研究也愈加重要。基于此，本文將從以下方面對兩者關系進行簡述。

1 前列腺癌(PCa)與代謝綜合征

1.1 前列腺癌 PCa是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一,也是全球老年男性癌癥死亡的第六大原因[1]。研究表明,亞洲國家人群的前列腺癌發病率比西方國家人群低10～15倍,原因可能是因為西方國家的飲食結構(脂肪和肉類攝入過多)以及久坐的生活方式等[2]。另外,高齡是影響前列腺癌發生的重要因素,約99%的前列腺癌發生在50歲以后。我國隨著飲食結構的改變以及人口老齡化速度的加快,老年前列腺癌的發病率呈逐年增長的趨勢。根據我國腫瘤登記年報結果顯示,我國60歲以下前列腺癌的發病率是6.55/10萬,而60歲以上前列腺癌的發病率是819.05/10萬。研究表明,由于≥60歲的老年前列腺癌臨床癥狀不典型,導致發現較晚,所以發現時臨床分期相對較晚,提示早篩查和早發現對老年前列腺癌的防治具有重要意義。此外,老年患者由于常伴有高血壓病、糖尿病、高血脂癥等多種基礎疾病,前列腺癌的發生發展會對老年患者的身體健康造成嚴重的影響,且在治療決策方面也與其他患者存在一些區別,因此在制定老年患者的治療方案時,應權衡利弊,選擇相對獲益最大的治療方案[3-4]。

1.2 代謝綜合征(MS) MS是一組心血管危險因素,包括高血壓、肥胖(中心性肥胖)、糖代謝異常以及血脂異常(三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白水平低)。在美國60歲以上的人群中MS的患病率大于40%。研究表明,MS可能與一些癌癥的發生發展密切相關,如前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌、結腸直腸癌和胰腺癌等。目前MS是世界公認的影響前列腺癌發生發展的重要的危險因素之一[5]。

自1988年內分泌學家Reavan首次提出MS以來,其臨床診斷標準不斷完善,目前臨床上常用的是2005年由國際糖尿病聯盟(IDF)制定的MS的全球統一標準,該標準明確了以中心性肥胖為核心,腰圍作為中心性肥胖的診斷標準,并區分了全世界不同人種的腰圍分割點:華人及南亞人為男性≥90 cm、女性≥80 cm;日本人為男性≥85 cm、女性≥80 cm;歐洲男性≥94 cm、女性≥80 cm;美國男性≥102 cm、女性≥88 cm。同時需要滿足以下4項中至少2項:①血壓≥17/11 kPa;②三酰甘油≥1.7 mmol/L;③高密度脂蛋白膽固醇(男性)<1.03 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇(女性)<1.29 mmol/L;④空腹血糖≥5.6 mmol/L。此標準在臨床上簡單易行,因此應用更加廣泛。

2 前列腺癌與代謝綜合征關系的流行病學研究

2.1 發病風險 MS與前列腺癌的發病率密切相關。一項由挪威進行的長達27年的前瞻性隊列研究發現,與普通人群相比,MS患者患前列腺癌的風險更高,其中具有MS診斷標準中2項或3項危險因素的患者罹患前列腺癌的風險分別提高了23%和56%[6]。而美國進行的一項病例對照研究表明,在非洲裔美國人群中MS與前列腺癌的發生率呈明顯正相關,但在高加索人群中MS與前列腺癌的發生率并無相關性[7]。因此關于MS是如何影響前列腺癌的發生率仍存在爭議,可能的原因是:首先,如果將MS各組分如糖尿病、高血壓、肥胖和高脂血癥等合并研究容易忽略單獨組分對前列腺癌的影響以及組分間的相互作用,從而會使統計分析的混雜和偏倚增加;其次,如果將MS各組分對前列腺癌的影響進行分別研究后,得出的結論將更加復雜和難以解釋,因為MS各組分對前列腺癌的影響之間存在矛盾。相關研究表明,糖尿病和低膽固醇血癥會降低前列腺癌的發生率[8],而高血壓會增加前列腺癌的發生率[9],另外肥胖可以減少低級別前列腺癌的發生,但會增加高級別和進展期前列腺癌的發生[10]。因此,科學地客觀地評價MS與前列腺癌的發生率較困難,因為MS各組分在前列腺癌發生進展過程中所占的權重不太清楚,導致其機制復雜。雖然目前對MS到底是如何影響前列腺癌的發生發展不太清楚,但大部分學者認為MS可以提高前列腺癌的發生率,尤其是可以促進高級別和進展性前列腺癌的發生[11-13]。

2.2 臨床預后 一項長達30年的縱向人群研究結果顯示,與對照組正常前列腺癌患者相比,C肽升高的肥胖前列腺癌患者的預后較差,其特異性死亡風險比升高了2.66倍(95%CI:1.62～4.39)[14]。此外,相關的研究表明,高體重指數(BMI)和高血糖前列腺癌患者預后相對較差,其治療后生化復發的風險明顯高于對照組,BMI每升高5 kg/m2,患者術后生化復發的風險就會提高21%[15]。另一項研究證明了高血壓和肥胖是前列腺癌根治術后生化復發的獨立危險因素[16]。另外,代謝綜合征對轉移性前列腺癌患者的預后也有負面影響。研究表明,C肽升高的前列腺癌患者在接受去勢治療后,進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的時間明顯縮短(16個月比36個月)[17]。另一項回顧性研究表明,在接受去勢治療的前列腺癌患者中,治療前胰島素樣生長因子(IGF)與胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)比值高的患者相較于比值低的患者在治療后進展為CRPC的時間大大縮短(12.4個月比21.9個月)[18]。

3 病理生理學機制

3.1 胰島素、胰島素樣生長因子以及C肽 糖尿病患者中胰島素抵抗是MS的核心組分,此類患者體內胰島素和IGF水平均較高,兩者可以作為生長因子或者通過調節其他生長因子的表達,從而直接或間接地影響前列腺癌的發生發展。胰島素超家族是一類促進生長的多肽,其可以通過調節機體的代謝而發揮作用。該家族可以通過激活多種信號傳導通路,從而調節機體代謝,如PI3K/Akt/mTOR、Ras/ MAPK、環氧化酶-2(COX-2)以及S6激酶通路等。這些通路激活后,可以進一步激活其下游一系列靶基因/酶,從而促進脂肪、膽固醇及類固醇合成[19]。研究表明,在CRPC以及高級別前列腺癌患者中可檢測到胰島素受體下游信號通路的突變[20],例如P13K/Akt信號通路中發生負調節因子PTEN的缺失。前列腺癌患者中存在多種可能依賴胰島素的腫瘤細胞存活機制,如胰島素可以促進前列腺癌細胞中脂肪、膽固醇以及類固醇的生成,從而維持細胞的功能[21]。研究發現,胰島素樣生長因子是細胞絲裂原,而胰島素可以通過增加IGF-1的來源,即促進IGF-1的分泌并且抑制IGF-1結合蛋白的產生,促進前列腺癌細胞的有絲分裂,從而促進細胞的增殖[22]。此外,與低C肽水平患者相比,高C肽水平的前列腺癌患者的死亡風險提高了4.2倍[23]。研究還表明,血清胰島素水平以及C肽水平均與高級別前列腺癌的發生率和病死率呈明顯的正相關[24]。

3.2 脂肪因子 肥胖是MS的重要組分,主要表現為體內白色脂肪組織和脂肪細胞的增多。研究表明,脂肪細胞合成與分泌的多種具有生物活性的脂肪因子如瘦素、脂聯素等,通過自分泌、旁分泌、內分泌等途徑作用于相應靶器官,從而發揮調節作用,其中有部分脂肪因子參與了前列腺腫瘤的發生發展。體外實驗發現,瘦素可以通過促進前列腺癌細胞系PC3以及DU145的增殖、侵襲和遷移,并具有抑制腫瘤細胞的凋亡,從而促進腫瘤的進展[25]。同時,瘦素通過上調血管內皮生長因子、轉化生長因子-β1、堿性成纖維細胞生長因子等的表達,起到促進血管生成的作用。與瘦素不同,脂聯素水平和機體的體重指數呈負相關,即在肥胖人群中脂聯素水平相對較低。細胞實驗表明,脂聯素可以通過恢復被抑制的P53的表達,從而抑制前列腺癌細胞的生長,同時拮抗瘦素以及IGF-1對腫瘤細胞的增殖作用[26]。

3.3 炎癥因子 MS可以引起機體慢性炎癥狀態,增加體內促炎癥因子水平,形成促瘤微環境。研究發現,MS患者體內促炎因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6以及IL-8較高,這些促炎因子可以通過激活核因子κB信號通路,從而促進前列腺癌的發生和進展,此外,體外實驗發現,IL-6對雄激素依賴性與非依賴性前列腺癌細胞系的增殖與轉移均有作用,長期暴露于IL-6的前列腺癌細胞,異體移植后成瘤速度更快、腫瘤體積與重量更大[27]。

4 與代謝綜合征相關的前列腺癌新興的治療進展

4.1 胰島素增敏藥物 二甲雙胍是最常用的降血糖藥物之一,現已被廣泛應用于治療代謝綜合征的各種紊亂如肥胖、胰島素抵抗以及高脂血癥[28]。二甲雙胍通過抑制肝糖原分解,增加外周組織對胰島素的敏感性而降低體內胰島素水平,并通過激活AMPK信號通路、降低細胞周期蛋白D1的水平,從而抑制前列腺癌細胞的增殖以及腫瘤的生長,目前已有相關的研究開始評價使用二甲雙胍治療前列腺癌的安全性和有效性。另外,有研究指出,二甲雙胍不僅可以治療肥胖、高脂血癥以及2型糖尿病等代謝綜合征,而且可以降低前列腺癌的發病率和總體病死率[29]。一項回顧性研究表明,合并有糖尿病的前列腺癌患者,服用二甲雙胍以后,不僅可以降血糖,而且可以降低腫瘤的生化復發、前列腺癌特異性死亡風險,進而使得患者的總體生存期延長了8.7年[30]。

4.2 針對MS介導前列腺腫瘤靶點的新型藥物 由于MS可以影響前列腺癌的發生和進展,因此研發針對MS介導的前列腺腫瘤發病靶點的新型藥物正越來越受到重視。體外實驗表明,脂聯素通過激活AMPK信號通路,從而影響mTOR的信號轉導,抑制前列腺癌細胞的增殖,該研究對前列腺癌的輔助治療提供了很好的應用前景。研究還發現,IGF信號通路在前列腺癌的發生發展中發揮著重要的作用,基于此,目前已開展的多項前瞻性研究已開始驗證將其作為前列腺癌藥物治療靶點的可行性和安全性[31]。此外,目前的針對新靶點的干預還包括抑制PI3K/Akt/mTOR、Ras/MAPK、COX-2以及S6激酶等通路,部分藥物已處于臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗。