脈沖染料激光聯合卡泊三醇倍他米松乳膏治療甲銀屑病一例并文獻復習

汪 倩 李 詠 王怡怡 劉宏杰 李 薇

四川大學華西醫院皮膚科，四川成都，610041

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，典型皮損為邊界清楚的肥厚性鱗屑性紅斑。甲銀屑病是銀屑病引起的甲改變，可單獨發病，亦可合并皮膚、關節損害，患病率估計為80%～90%[1]。甲生長緩慢，局部治療的藥物滲透有限，因此治療時間長、療效差、易反復，通常致患者依從性差，滿意度低。甲銀屑病嚴重程度評分根據2019年美國專家共識，以指甲為例，每根指甲被分成四個象限，每個象限發現甲母質改變按如下方式進行評分：0分為沒有，在一個象限為1分，在兩個象限為2分，在三個象限為3分，在四個象限為4分。甲床評分方法相同。每個指甲最高8分，總分80分。甲銀屑病嚴重程度分級(Nail Psoriasis Severity Index，NAPSI)可分為四級：極輕(總分的10%)；輕度(總分的10%～25%)；中度(總分的26%～50%)；重度(總分的50%以上)[2]。趾甲也是同樣的算法。我們成功對1例無皮膚受累的中度甲銀屑病采用了物理加外用藥物的聯合局部治療，即PDL聯合卡泊三醇倍他米松乳膏，現將治療情況進行報道并對PDL治療甲銀屑病的文獻進行復習。

1 臨床資料

患者，女，29歲。因“手足甲增厚、分離、甲板碎屑2+年”來我科就診。2+年前患者無明顯誘因雙手、雙足甲出現甲板分離增厚、甲板碎屑，甲周皮膚紅斑瘙癢，無指、趾關節紅腫、疼痛、變形，未見全身皮疹。于外院就診診斷為“手足濕疹”，予以口服和外用藥物治療(具體藥物不詳)。治療6個月后，甲周皮膚紅斑、瘙癢消失，指、趾甲甲板分離、增厚和碎屑化進一步加重，再次于外院行甲真菌檢查(-)，診斷“甲扁平苔癬”，予外用藥物治療(具體藥物不詳)。治療2個月后指、趾甲甲板分離增厚無明顯好轉，甲板碎屑化加重，遂來我科。皮膚科體檢：指、趾甲增厚、分離、裂片狀出血、甲板碎屑化，指甲甲小皮缺失，甲周紅腫、鱗屑，指、趾關節無疼痛、變形，無皮疹，無其他自覺癥狀。門診行甲組織病理示：甲床表皮增生明顯，角化不全及角層下中性粒細胞微膿腫，甲床上皮表皮突下移，真皮淺層中等量淋巴細胞浸潤(圖1)。診斷為“甲銀屑病”。給予甲氨蝶呤10 mg/周，葉酸片5 mg/周，復方甘草酸苷膠囊2粒，日3次，鹵米松三氯生乳膏外用，每晚1次。治療3個月后，指、趾甲無明顯改善。調整甲氨蝶呤至12.5 mg/周，葉酸片5 mg/周，卡泊三醇乳膏、鹵米松三氯生乳膏外用。2個月后復查，指甲甲板變薄，甲板碎屑化減輕、裂片狀出血加重；趾甲改善不明顯，趾甲周皮膚紅腫減輕、鱗屑減少。維持原治療1個月后來我院復查，指甲甲周出現膿皰，左示指活檢部位有壓痛，指甲板變薄、甲分離好轉、碎屑消失，甲小皮恢復，裂片狀出血增多，出現點狀凹陷；趾甲周紅斑減輕、鱗屑消失，趾甲碎屑化減輕，甲板增厚、分離無明顯好轉。外院復查肝功結果提示：ALT 100 U/L，GLU 9.07 mmol/L，UA 439 μmol/L，G 2.09 mmol/L，CHD 1.05 mmol/L，停用甲氨蝶呤，給予保肝治療：多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，日3次。經患者簽署知情同意書后，雙手受累指甲均給予卡泊三醇倍他米松乳膏封包，日1次，每次1 h；選擇左手受累指甲予595 ms脈沖染料激光(PDL)治療，使用參數9 J/cm2，1.5 ms，7 mm；PDL每月1次，共6個月。每次治療前拍攝數碼照片和Antera 3D照片用于觀察指甲的恢復情況。術前NAPSI評分左手為19分，右手21分(圖2)。經過6次治療后，左指甲napsi評分0分，甲銀屑病痊愈。右拇指、食指、中指存在裂片狀出血癥狀，NAPSI評分6分(圖3)。雙側Antera 3D圖片顯示甲床毛細血管明顯減少，但右拇指、食指、中指存在深紅色線狀出血點。在PDL治療中無明顯不良反應，僅為治療時的輕、中度疼痛，術后治療部位灼熱感，予以冰敷緩解。趾甲患者自行用卡泊三醇倍他米松乳膏治療，未納入臨床觀察。

圖1 左手示指組織病理：甲床表皮增生明顯；甲床上皮表皮突下移，真皮淺層中等量淋巴細胞浸潤；角化不全及角層下中性粒細胞微膿腫(HE，1a：×25；1b：×200)

圖2 為治療前照片和Antera 3D照片。2a～2c：表現為點狀凹陷、甲板增厚，部分遠端甲板碎裂，甲床裂片狀出血；2d、2e：Antera 3D照片，表現為甲床血管豐度增加，紅色加深，特別是左手示指活檢瘢痕處呈紫紅色；2a、2d：聯合治療側；2b：為兩側拇指；2c、2e：為單一治療側

圖3 為治療6次后1個月照片和Antera 3D照片 3a、3d：聯合治療側，可見指甲恢復正常，毛細血管減少；3b：兩側拇指；3c、3e：為單一治療側，可見甲板形態正常，拇指、食指、示指有裂片狀出血

2 討論

甲銀屑病是銀屑病累及甲的一種表現，可合并皮膚、關節損害，亦可單獨發病，被認為與關節病型銀屑病和皮膚損害的嚴重程度密切相關[3,4]。甲銀屑病的臨床表現主要取決于受累的結構，分為甲母質、甲床、甲皺襞的改變。甲母質改變主要包括點狀凹陷、半月紅斑、白甲、甲碎裂；甲床主要表現為甲分離、甲下角化過度、油滴征、裂片狀出血；甲皺襞主要表現為甲周炎癥性改變。雖然甲銀屑病有多種不同的臨床表現，但都不是特異性的。甲銀屑病的診斷主要根據病史、臨床表現和檢查。甲銀屑病伴皮膚受累診斷相對容易，無皮膚受累的臨床上常誤診，因此需借助輔助檢查診斷，如病理活檢、皮膚鏡、毛細血管鏡、光學相干斷層掃描等[5]，其中病理活檢是診斷的重要依據。該患者先后被誤診為濕疹、甲扁平苔蘚，最后通過病理活檢確診為甲銀屑病。

甲銀屑病的治療基于甲受累數量、伴隨的皮膚或關節疾病的情況、共病和對生活質量的影響程度。治療包括系統治療和局部治療，前者有藥物和生物治療，后者有局部外用藥物、病灶內注射糖皮質激素和物理治療。系統用藥包括阿維A、甲氨蝶呤、環孢素等，這些藥物對甲銀屑病的改善有限且療程長，容易引起肝腎功能異常等不良反應[6,7]。該患者在口服甲氨蝶呤半年左右，指、趾甲癥狀好轉，由重度甲銀屑病變為中度甲銀屑病，但出現肝功能異常。生物制劑雖被證實是治療甲銀屑病的有效方法[8]，但僅有輕、中度銀屑病和甲受累的患者，考慮到將來疾病的用藥選擇與經濟負擔，一般不作為第一選擇。局部注射疼痛感強烈，且可能造成甲萎縮或色素減退等不良反應。結合指甲受累情況與患者接受度，我們選擇卡泊三醇倍他米松乳膏作為外用藥。

物理治療在甲銀屑病的治療中目前不作為一線治療方案，但許多臨床研究也相繼報道了其臨床療效。其中報道最多、運用最廣的是PDL，被認為是一種治療甲銀屑病有前景的方法[9]。PDL的原理是利用激光選擇性光熱作用，作用于血管中的血紅蛋白，致使血管封閉萎縮，達到去除異常血管的目的。臨床主要是用于治療皮膚血管性疾病，例如血管瘤、鮮紅斑痣、毛細血管擴張等。甲銀屑病主要病理改變特征之一是真皮乳頭大量增生迂曲的小血管，在表型中以紅斑的特點呈現出來。因此甲銀屑病在皮膚鏡下可以看到甲下微血管過度增生，毛細血管擴張和迂曲導致甲周軟組織血管出現點、球、袢狀血管的改變[10]。運用PDL作用于真皮淺層中異常增生、擴張的毛細血管，使毛細血管內皮細胞凝固壞死，從而減少增生的血管，減少真皮乳頭層T細胞的浸潤，減輕炎癥，這是選擇PDL治療甲銀屑病的基礎[11]。

通過檢索PubMed數據庫(截至 2000年1月至2022年4月)，回顧了有關PDL治療甲銀屑病的相關文獻。搜索詞如下：Nail psoriasis、 Psoriasis nail、Laser。通過標題和摘要的篩選，最終共納入了12篇文章，共計227例患者。文章中治療前后嚴重程度的評分方法均為NAPSI評分。現將文章進行歸納分析如下(表1)。

表1 PDL治療甲銀屑病

續表

在Oram、Peruzzo的兩項研究中，PDL治療甲銀屑病的前后NAPSI評分均具有統計學意義，但樣本量小，且缺乏空白對照[12,13]。Youssef和Shehadeh等對PDL治療甲銀屑病做了左右手空白對照研究，結果顯示治療組NAPSI前后具有統計學意義，空白對照組甲損害NAPSI總分升高或無明顯改變。因此認為PDL治療甲銀屑病是有效的[14,15]。為提高臨床療效，研究者將PDL聯合其他物理治療和聯合局部外用藥物分別進行了探索。在PDL聯合光動力治療(photodynamic therapy，PDT)和PDL聯合Nd：YAG的研究中，顯示PDL單一治療組和聯合治療組前后NAPSI有統計學差異，但兩組之間無統計學差異，說明兩種物理治療聯合運用效果并沒有優于PDL單一治療甲銀屑病，且文獻中提到PDL術中的疼痛度更輕，更容易讓患者接受[16-18]。308 nm準分子光在臨床中是治療銀屑病的傳統光療方法之一，Al-Mutairi將其用于治療甲銀屑病，并與PDL治療對照研究，結果顯示兩種治療方法均為甲銀屑病的有效治療方法，但PDL療效優于308 nm準分子光[19]。

為了進一步探索PDL治療甲銀屑病的治療參數，表中兩項隨機雙盲研究探討脈沖持續時間(脈寬)對PDL療效的影響(一只手能量9 J/cm2，脈寬6 ms和另一手能量6 J/cm2，脈寬0.45 ms，光斑均為7 mm)。兩項研究結論相同，認為兩種脈寬治療前后均具有統計學差異，兩組之間無統計學差異。但療效僅限于輕、中度甲銀屑病，文中亦提到6 ms脈寬疼痛感高于0.45 ms脈寬[20,21]。由于甲銀屑病中增生的血管均屬于末端毛細血管，管徑小，因此足夠能量的短脈寬也能達到治療效果，同時脈寬越短，激光作用于血管的時間越短，疼痛感越小，安全性更高(脈寬小于血管的熱弛豫時間)。由于甲生長緩慢，每個月大約生長2～3 mm,完全替換約6個月，因此臨床研究中的治療療程均為3個月以上。

文獻中提到甲床效果優于甲母質，特別是甲床中甲下角化過度和甲分離方面，甲母質中點狀凹陷反應最差[13,20]，亦有文獻顯示點狀凹陷改善明顯[16]。這可能和治療方法有關，后者將CO2點陣激光作用于甲板，在甲板表面形成微小孔道，從而提高藥物的滲透力和吸收率，提高療效。關于PDL治療甲銀屑病的安全性，普遍認為不良反應主要包括疼痛、紫癜、瘀點和色素沉著。除了色素沉著，其他不良反應均在短時間內消退，一般為1～2周。僅報道1例患者在第1次治療時出現水皰[19]，這可能和光斑重疊過度有關。

臨床中PDL治療終點為皮損的紅斑、紫癜，甲由于甲板的存在，此例患者PDL治療中未發現明顯紅斑、紫癜，但裂片狀出血即刻消失，術后1～2天后裂片狀出血加重，但術后2～4周會逐漸減少，由此可以推斷此為PDL導致的血管反應，和皮膚反應的紫癜相同(一般2周左右消失)，可恢復。這和甲銀屑病的毛細血管增生、破裂導致的裂片狀出血不同。PDL減少了增生擴張的毛細血管，減少了裂片狀出血發生的可能性。在Antera 3D照片中則體現為治療前后甲床和甲皺襞紅色的毛細血管由多變少，顏色由深變淺，聯合治療側裂片狀出血完全恢復，但單一治療在拇指，食指、中指上仍有線狀裂片狀出血。該患者治療結束6個月后回訪，聯合治療側裂片狀出血無復發，單一治療側拇指、食指仍有輕微裂片狀出血。

在PDL聯合局部外用藥治療中，Huang運用PDL聯合0.1%他扎羅汀乳膏與單用0.1%他扎羅汀乳膏治療甲銀屑病，結果顯示聯合治療效果優于單一治療[22]。此例患者也顯示PDL聯合卡泊三醇倍他米松乳膏治療甲銀屑病療效優于卡泊三醇倍他米松乳膏的單一治療，此方法臨床中可以作為輕中度甲銀屑病、局部治療效果不佳、以及不適應或不耐受系統治療患者的治療選擇之一，但需要進一步臨床研究證實。