重視鎂合金支架在膽管癌中的研發應用

關蛟，王樂耘，周尊強

（1.上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院 普外科，上海 200233；2.上海交通大學 材料科學與工程學院，上海 200240）

膽管癌是膽道外科常見的惡性腫瘤，可發于膽管的任何分支[1]。由于肝門區解剖位置和膽管癌的生物學特征，膽管癌早期診斷困難，同時根治性手術切除率低（10%～20%）[2]，放化療敏感性差，遠期生存不理想。尤其是當膽管癌出現膽道梗阻后，黃疸成了需首要解決的問題。對于未能行根治手術的患者，膽道支架置入為主的治療成為緩解梗阻性黃疸的有效方式，但是支架置入術后的再狹窄率高達50%以上[3]。支架通暢時間一般在154 d[4]，后續膽道腫瘤侵入支架等原因引起的支架內再狹窄直接影響了支架通暢時間及通暢率。研究發現，膽管癌支架再狹窄的主要原因中，腫瘤侵入支架占比86%[5]。預防膽道支架置入術后再狹窄問題一直是研究的熱點。目前研究主要集中在支架材料、覆膜支架、光動力療法、可洗脫支架及支架植入術后聯合介入治療及放化療等[6]，但是不同方法效果都不盡理想。

近年來，金屬鎂以其特殊的可降解性、較好的力學性能以及優良的生物相容性，在醫療器械領域展現出巨大的應用潛力。近期研究證實鎂在降解過程中具有良好的抑制腫瘤細胞生長的能力[7]。鎂合金膽道支架的臨床醫學價值成為近年來的一個研究熱點。

1 鎂離子的抗腫瘤研究

多項研究發現，鎂離子可影響癌癥的發病率。Polter等[8]前瞻性研究發現，血清鎂含量增高對于結腸癌有預防作用。Chiu等[9]發現，鎂的攝入量增加能降低日本男性患結直腸癌的風險，而女性的鎂攝入量增加卻并不能降低癌癥風險。Zhong等[10]研究發現，高鎂攝入有助于降低原發性肝癌的發病率和病死率。但Brinkman等[11]卻認為鎂離子的攝入對降低膀胱癌發病率無明顯作用。

問題及展望

鎂離子是人體必需的營養元素，參與細胞增殖、細胞代謝及DNA復制和修復等重要生物學過程，可通過正常飲食獲取。研究表明，長期鎂缺乏是腫瘤的誘發因素之一，甚至影響神經肌肉興奮性[12]。故可考慮從食品技術、飲食習慣等方面增加人體所需的鎂離子攝入以預防腫瘤。但高鎂攝入對于腫瘤的發病率和病死率的影響暫無定論，鎂離子對不同類別腫瘤的作用目前仍須進一步研究。筆者認為，還應該重視鎂離子過高的毒副作用研究，這對于患者安全性而言尤為重要。

2 鎂降解產物的抗腫瘤研究

鎂在人體降解過程的化學反應式如下：Mg+2H2O→Mg（OH）2+H2，Mg（OH）2→Mg2++2OH-。其中，氫氣（H2）被認為能起到抗腫瘤的作用。上海交通大學張小農等[13]近期研究了純鎂片在PBS溶液降解時釋放的氫氣對結腸腫瘤細胞HCT116的影響。他們發現，在氫氣作用2 h后，腫瘤細胞開始凋亡。在72 h后，高氫環境（61.8 μmol/L）下腫瘤細胞活力下降至10%，顯著低于無氫對照組和低氫環境（44.5 μmol/L）下腫瘤細胞活力（分別為100%和85%）。用流式細胞儀分析，發現高氫環境和低氫環境下細胞凋亡率分別為40%和10%。該研究進一步在雄性裸鼠皮下種植了HCT116 細胞，待實體瘤長到直徑為5 mm之后，在一部分鼠的瘤體附近分別植入鎂絲，并和鈦絲植入組、氫氣環境組和對照組作對比。24 d后，對照組和鈦絲植入組的腫瘤體積上升至約2 000 mm3，而植入1 根鎂絲組、植入3 根鎂絲組和氫氣環境組的腫瘤體積分別為700 mm3、200 mm3、300 mm3。這說明氫氣對實體腫瘤也有抑制作用。最后，研究人員使用mRNA轉錄組分析，研究了氫氣誘導腫瘤細胞凋亡的機制，發現氫氣可以調控P53蛋白的表達，破壞線粒體膜電位，降低腫瘤細胞中的活性氧，最終起到抑制腫瘤的作用。

除了產生氫氣之外，鎂降解還會產生OH-，造成堿性環境。一些學者認為這種堿性環境也是抑制腫瘤細胞生長的關鍵原因。德國亥姆霍茲研究所Regine Willumeit-Romer教授團隊[14]將骨肉瘤細胞Saos-eGFP和正常成纖維細胞Fibroblast分別種植在Mg、Mg-6Ag和Ti-6Al-4V三種金屬表面。7 d后，在Mg和Mg-6Ag表面種植的Saos-eGFP細胞數目穩定，而在Ti-6Al-4V表面這種腫瘤細胞發生成倍增長。另一方面，對于正常細胞Fibroblast，它在上述三種金屬表面的數目都比較穩定。之后，研究人員通過對PERK和TGF-β兩條細胞通路的研究，發現鎂降解產生的堿性環境會抑制Ki-67的表達，同時增加p38的表達，證明了在Mg和Mg-6Ag表面的腫瘤細胞數目穩定主要是由于細胞休眠（cell dormancy）導致，而非生長與凋亡的動態平衡所導致。該研究還提出，鎂降解所產生的堿性環境可以中和腫瘤附近的酸性微環境，提高化療的有效性。

問題及展望

鎂降解抑制腫瘤的作用已經在體外和體內的實驗中得到了初步證實，但分子水平的機理認識還不充分，不同研究得到的結果不盡相同。需要開展更多的細胞信號通路研究及對比實驗才能全面地認識抑瘤機理，促進臨床個體化治療。此外，鎂降解產物還與合金成分有關，例如常用的AZ系列鎂合金中含有鋁和鋅兩種元素，這些合金元素如何影響腫瘤細胞也需要進一步明確。

3 鎂合金支架的臨床特性研究

鎂合金作為血管支架在心血管內科、介入科已經得到了廣泛應用，并且在骨科、口腔科、美容整形科也有廣泛的應用研究。可降解鎂合金膽道支架具有局部抗腫瘤作用，減緩和控制腫瘤增長，理論上可以改善膽道再狹窄的發生。

膽管癌患者出現梗阻性黃疸時，對于膽道支架的要求如下[15]：（1）生物相容性良好且力學支撐性能佳，這是管腔通暢的有效保證；（2）彈性記憶功能良好且記憶功能健全，與膽管壁的嵌合性好，不容易發生脫落或移位，且可更換；（3）局部抗腫瘤或可洗脫，抑制腫瘤生長；（4）降解性能安全可控。鎂合金支架正是具備了所有這些優勢，引起了越來越多的醫師和材料專家的重視。然而，鎂合金在人體中的降解受合金成分、表面處理、加工方式、局部化學環境等因素影響，情況復雜[16-18]，目前鎂合金在人體不同部位的可控降解是其應用于臨床醫學的一個共性技術問題。

問題及展望

鎂合金膽管支架的置入部位特殊，其降解速率與人體膽汁的腐蝕性能、膽道直徑、膽汁物理屬性、膽汁流動狀態以及膽管支架的結構均有關系。此外，膽管支架置入膽道后會對膽汁的流動狀態產生影響，進而導致支架各部分腐蝕速率發生變化。重視鎂合金的抗腐蝕性能的研究，可以有效控制鎂合金膽管支架降解的速度和支撐強度，延長支架在體內的有效支撐時間。例如，可以通過合金成分優化、微弧氧化表面處理和特種加工工藝等方法，提升鎂合金材料的耐腐蝕性能，滿足臨床上對其降解率的要求。另外，重視支架的不同編織方法及結構的研究，對于力學支撐力和腫瘤接觸面積的影響也尤為重要。

綜上所言，我們提倡重視鎂合金膽道支架抗膽管癌機制研究及鎂合金在膽管環境中的降解性能及力學性能研究，取長補短，提高交叉學科的聯合研發能力，進一步提高臨床轉化率。根據膽道不同部位腫瘤，結合3D打印技術[19-20]，個體化治療，提高患者生活質量，有效改善膽道腫瘤的預后。