急性心肌梗死優化治療的關鍵問題

田萃紅 陳業群 朱金秀

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是心血管系統的急危重癥之一。目前主要的治療方式包括抗血小板聚集治療、梗死相關動脈開通、非梗死相關血管處理、其他二級預防用藥、機械輔助治療等幾方面。雖然隨著治療方法的不斷改進,AMI 的住院死亡率呈下降趨勢,但其仍然是全球范圍內心血管疾病死亡的主要原因［1-2］。此外,AMI后左心室重構和心力衰竭(簡稱心衰)等主要不良心血管事件的發病率仍然較高,并呈上升趨勢［3］。一項回顧性研究表明,AMI 患者經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后5年心衰的發病率約為16%［4］。因此,在提高AMI 患者救治率的同時,改善臨床預后、提高生活質量和優化救治策略任重而道遠。

1 抗血小板聚集藥物治療需權衡出血與缺血風險

雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)是預防AMI 患者血栓并發癥和PCI 治療的基石,然而,關于DAPT 的持續時間仍爭議不斷。ISAR-SAFE 研究顯示,藥物洗脫支架植入后接受DAPT 6 個月和12 個月的患者相比,臨床結局和不良事件的發生差異無統計學意義［5］。OPTIDUAL 研究表明,PCI 術后12 個月繼續DAPT 與改用單抗治療相比,未改善凈臨床不良事件的發生風險［6］。此外,多項研究表明,雖然延長DAPT 時間可以降低缺血風險,但同時也增加了出血風險［7-8］。一項回顧性研究發現,PCI 后自發性出血與較高的長期死亡率獨立相關［9］。因此,對接受PCI 的AMI 患者,早期評估缺血和出血風險以選擇合適的DAPT 方案,有利于改善患者預后。于是,多種缺血風險評分(如GRACE 評分、TIMI 評分、PARIS 血栓評分等)及出血風險評分(如CRUSADE 評分、ACUITY 評分、PARIS 出血評分)應運而生。然而,這些評分對中國人群的預測評估價值有限［10-11］,因此,仍有待建立適用于中國人群的缺血、出血風險評分系統。目前指南建議,AMI 患者進行6～12 個月DAPT 為Ⅰ級推薦,超過12 個月DAPT 為Ⅱb 級推薦［12］。

此外,具有CYP2C19 等位基因的人群對氯吡格雷治療的反應性較差,很難從氯吡格雷的抗血小板治療中獲益,而新型抗血小板藥物(如替格瑞洛、普拉格雷)的應用為這類人群帶來希望。但是,如果使用更有效的二磷酸腺苷受體(P2Y12)抑制劑代替氯吡格雷,則在降低缺血風險的同時也增加了出血風險［13］。一項多中心、雙盲、隨機對照試驗發現,與氯吡格雷相比,替格瑞洛可以顯著降低急性冠脈綜合征患者缺血性并發癥的發生率和支架內血栓形成風險,但增加了非冠狀動脈搭橋術相關的出血風險［14］。TRITON-TIMI 研究表明,與氯吡格雷相比,普拉格雷可以降低急性冠脈綜合征患者心肌梗死的發生率,減少支架內血栓形成,但增加了出血風險(HR=1.32,95%CI1.03～1.68)［15］。因此,2016 ACC/AHA 指南建議,對于AMI 患者,替格瑞洛(90 mg,bid)或普拉格雷(10 mg,qd)的治療方案為Ⅱa 級推薦［12］,且治療效果優于氯吡格雷。2017 ESC 指南建議在PCI 術后12 個月內使用阿司匹林聯合替格瑞洛或普拉格雷的DAPT(若存在替格瑞洛或普拉格雷禁忌證,則可考慮使用氯吡格雷,ⅠA 級);對于胃腸道出血高危患者,推薦DAPT 聯合質子泵抑制劑治療(ⅠB 級)［16］。

2 梗死相關動脈開通需考慮殘留微循環障礙

由于起病急、死亡率高,早期快速開通梗死相關動脈成為挽救AMI 患者生命的關鍵。因此,為了在胸痛患者就診延遲的情況下提高其生存率,我國正加快胸痛中心建設,通過急診科、檢驗科、介入手術室和CCU 的多學科合作,優化AMI 診斷和治療的各個環節,實現胸痛患者的快速確診、及時治療,以挽救患者生命和改善預后。一項多中心回顧性研究顯示,胸痛中心的建設降低了AMI 患者的主要不良心血管事件發生率(HR=0.78,95%CI0.68～0.91)和全因死亡率(HR=0.71,95%CI0.51～0.99)［17］。

雖然急診PCI 是AMI 患者治療的有效方案,但仍有部分患者由于冠狀動脈微循環障礙(coronary microvascular obstruction,CMVO)而發生心肌再梗死。目前評估CMVO 的方式包括侵入性檢查和無創性檢查。以核素心肌灌注顯像、心肌聲學造影、增強磁共振及閃爍掃描技術為代表的無創影像檢查由于操作復雜、費用昂貴,在臨床上的應用受到限制［18］。血管造影中可使用心肌梗死溶栓治療臨床試驗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分級、校正的TIMI 幀數計數、心肌顯影密度分級評估心肌灌注情況,但該方法主觀性較強、重復性較差［19］。此外,微循環阻力指數、冠狀動脈血流儲備分數、充血微血管阻力等侵入性指標也可用于評估CMVO［19］。研究顯示,AMI 患者PCI 術后無復流的發生率為30%～50%［20］,因此,早期識別CMVO并及時干預,有助于改善心肌組織灌注。采用冠狀動脈內注射抗血小板聚集藥物、改善微循環藥物聯合血栓抽吸技術,可進一步改善心肌再灌注,降低冠狀動脈無復流或慢血流的發生率。研究顯示,冠狀動脈內注射替羅非班可有效改善PCI 術后TIMI 血流,并降低主要不良心血管事件的發生率［21］。一項隨機對照試驗研究顯示,與單純行血栓抽吸相比,血栓抽吸聯合替羅非班注射可以減少PCI 術后冠狀動脈無復流或慢復流的發生［22］。另一項臨床研究發現,冠狀動脈內注射硝普鈉、替羅非班聯合血栓抽吸可有效改善心肌再灌注,優化治療效果［23］。

3 非梗死相關血管處理需選擇合適時機

通過行PCI 恢復梗死相關動脈血流,可改善AMI 患者的預后。然而,30%～50%的急性ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者合并非梗死相關動脈病變,這類患者往往預后較差［24-25］。PCI 在多支血管病變患者中的應用仍有爭議。研究表明,合并多支血管病變的STEMI 患者接受梗死相關動脈介入治療后,在血流儲備分數的指導下,對非梗死相關動脈進行完全血運重建所致的復合心血管事件的風險低于僅對梗死相關動脈進行治療的患者［26］。一項薈萃分析比較了對多血管病變STEMI 患者進行單純罪犯血管血運重建術和多血管PCI 的益處和風險,結果發現同時進行多支血管PCI 比單獨進行梗死相關動脈介入治療預后差［27］。目 前,2018 年ESC/EACTS 心肌血運重建指南推薦,對于多支血管病變患者出院前應考慮對非梗死相關動脈病變進行常規血運重建(Ⅱa 級);而對于合并心源性休克的心肌梗死患者,不建議在初次PCI 期間對非梗死相關動脈病變進行常規血運重建(Ⅲb 級)［28］。

4 其他二級預防治療需綜合評估患者病情

除DAPT 外,AMI 的二級預防治療方案還包括β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ACEI/ARB)等。一項針對養老院人群的回顧性隊列研究顯示,老年體弱患者發生AMI 后,服用二級預防藥物可以降低死亡率［29］。

β 受體阻滯劑可以增強迷走神經活性,降低心肌耗氧量。AMI 患者長期口服β 受體阻滯劑治療的獲益已得到證實。一項多中心研究表明,β 受體阻滯劑可以降低AMI 患者的死亡率,但與使用劑量之間無相關性［30］。對19 843 例新發冠心病患者平均隨訪3.7 年后發現,使用β 受體阻滯劑可顯著降低患者死亡率(校正的HR=0.90,95%CI0.84～0.96)［31］。根據目前的證據,所有STEMI 患者應常規給予β 受體阻滯劑(Ⅱa 級),且在無禁忌證(如急性心衰、血流動力學不穩定或高度房室阻滯)的情況下,建議對左室收縮功能降低(LVEF <40%)的患者使用β 受體阻滯劑(ⅠA 級)［16］。

他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-COA 還原酶、降低低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和總膽固醇水平來減少脂質浸潤。早期強化他汀治療對AMI 的益處已得到研究證實。一項基于26 項隨機試驗、涉及17 萬例參與者的薈萃分析表明,強化他汀類藥物治療可以進一步降低非致死性心肌梗死、血運重建和缺血性卒中的發生率,并且LDL 濃度每降低1.0 mmol/L,全因死亡率降低10%,主要不良心血管事件的年發生率約降低20%［32］。因此,指南建議所有AMI 患者(無論血脂濃度如何),均須盡早使用他汀類藥物;除非患者對強化他汀類藥物治療不耐受或存在其他可能影響其安全性的因素,否則均推薦強化他汀類藥物治療(ⅠA級)［16］。治療目標是LDL 濃度<1.8 mmol/L,或者至少降低50%(ⅠB 級)［16］。

ACEI/ARB 在穩定斑塊、改善心室重構、降低AMI 患者死亡率方面均被證實有效。一項涉及10 萬例患者的系統性回顧研究表明,AMI 早期使用ACEI 可降低患者30 d 內的死亡率,并且可以降低高危患者(如Killip 分級Ⅱ—Ⅲ級,入院心率≥100 次/min)非致死性心衰的發生率［33］。2017 年ESC 指南建議對存在心衰、左室收縮功能障礙、糖尿病或前壁心肌梗死證據的患者,在STEMI 發病后24 h 內開始使用ACEI(ⅠA 級);在沒有禁忌證的情況下,所有患者都應考慮使用ACEI(Ⅱ類)［16］。

此外,心臟康復治療是AMI 后二級預防的重要組成部分［34-35］。基于飲食結構優化、積極運動、生活方式調整、健康教育、醫療管理的心臟康復治療,不僅可以增強AMI 后患者的運動能力,而且能改善心肌重構,提高生活質量。系統性回顧和薈萃分析表明,心臟康復治療可以降低心肌梗死患者的死亡率［36］。ACC/AHA 已將心臟康復指定為心肌梗死治療的ⅠA 類推薦［37］。然而,心臟康復治療應把握適應證和禁忌證,對于合并血栓、嚴重的瓣膜性疾病、失代償性心衰等的患者不建議進行心臟康復治療。

5 器械治療需考慮患者遠期受益

AMI 常合并心源性休克、室速或心室顫動、高度房室阻滯等危及生命的并發癥。這類患者藥物治療效果往往不夠理想,常需使用機械輔助治療。

主動脈內球囊反搏、左心室輔助裝置、體外膜肺氧合等器械輔助治療技術,可為AMI 合并心源性休克的患者提供基本的生命支持,降低心肌耗氧、維持血液灌注,為進一步治療創造條件［38］。研究表明,AMI 合并心源性休克的患者在PCI 術前置入主動脈內球囊反搏可促進血流動力學穩定,但對短期死亡率和遠期死亡率無明顯改善［39-41］。左心輔助裝置不依賴于殘余的左室功能,可為心臟提供穩定、有效的循環支持。一項隨機對照試驗研究顯示,與主動脈內球囊反搏相比,左心輔助裝置可更顯著地改善血流動力學參數,但對30 d 死亡率無顯著改善,且增加了溶血的發生風險［42］。體外膜肺氧合不僅能替代心臟的泵血功能,而且能替代肺臟的氧合功能,目前主要應用于難治性心源性休克和心臟驟停的患者。但是,體外膜肺氧合常合并出血、感染、多器官功能衰竭等并發癥,限制了其臨床應用。此外,對于高齡患者是否可以從中獲益的相關研究證據仍然較少。因此,機械輔助支持治療的有效性、安全性仍有待進一步的研究證實。

植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)、臨時心臟起搏器可改善AMI 合并室速或心室顫動、高度房室阻滯等致死性心律失常患者的臨床預后［43-44］。ICD 可通過快速識別惡性室性心律失常進行自動除顫,減少心臟性猝死的發生。GOLDENBERG 等［45］研究表明,ICD 治療可以降低心肌梗死合并左室功能不全患者的長期死亡風險。急性下壁心肌梗死常合并一過性房室阻滯,臨時心臟起搏器通過電刺激可以迅速恢復該類患者的正常房室傳導,挽救患者生命。而對于持續房室阻滯患者,可考慮植入永久心臟起搏器。總之,合并致死性心律失常患者器械治療方案的選擇,應建立在綜合評估患者病情和遠近期獲益的基礎上。