基于3D打印的組織補償模在放療領域的應用與研究進展

孫海濤，王寧

中山市中醫院 放療室，廣東 中山 528400

引言

目前，放射治療已經成為治療腫瘤的三大手段之一，其地位尤其重要。據文獻統計，70%的惡性腫瘤患者需要不同程度地接受放射治療[1]。放射治療利用放射線對腫瘤靶區進行照射，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。現代放療技術正朝著“精準定位、精準設計、精準治療”的方向發展。放射治療技術經歷了傳統3D適形放療、調強放射治療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT），以及目前常用的旋轉容積調強（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT），實現了將高劑量范圍限制在靶區體積區域內，能夠同時滿足靶區適形與劑量適形的要求，提高治療增益比[2-3]。隨著照射方式的發展，治療前的劑量驗證也至關重要，而目前臨床上使用的劑量驗證體模大都為均勻體模，不能體現每位患者解剖結構的不同，測量不準確。因此設計能夠個體化體現患者特征的組織補償模進行更準確的劑量驗證，對提高放射治療精度也比較有益。隨著3D打印技術的出現與快速發展，個體化打印出人體器官模型已經不是難題，而其在精準放療背景下的劑量學研究中的應用有著重要的價值。本文就3D打印組織補償模在個性化放療劑量驗證中的應用現狀和研究進展進行了綜述。

1 當前放療發展現狀

放射治療的每一步都要求做到精準化，其步驟包括體模階段以及治療計劃的設計、確認和執行階段[4]。體模階段要求放療技師對患者進行臨床要求的擺位，并用螺旋CT進行掃描，并將含有定位信息的CT圖像傳到治療計劃系統（Treatment Plan System，TPS）上，并由腫瘤科醫生對圖像中的腫瘤靶區進行勾畫。治療計劃的設計階段要求物理師根據醫生開的患者的處方劑量做計劃，該步驟是重中之重，因為如果劑量不足會引起腫瘤復發，而劑量過高則會使患者發生不良反應，且對正常組織的損傷也會很大。因此，做好計劃之后一定要跟醫生確認，也就是治療計劃的確認階段，要給醫生看相應靶區的劑量能不能達到治療要求，并且需要做好劑量驗證的步驟。只有劑量驗證的結果偏差在可接受的范圍內，才可以真正執行接下來的治療計劃。否則，需要重新擬定治療計劃。

目前，獲取患者輻射劑量的方法是通過TPS計算靶區劑量和處方劑量。這種方法的結果只是理論值，而不是實際的輻射劑量。只有多注意患者的實際劑量，才能更多地了解實際放射劑量，避免腫瘤復發。放射治療過程的復雜性會導致整個過程的許多因素都可產生劑量誤差。對于輻射劑量的測量，常用的方法是使用統一的體模或測量設備來測量輻射劑量[5-6]。Delta4和Archeck 4D測量方法可以有效測量IMRT和VMAT計劃劑量的分布情況。但由于其應用的均為商用標準測量組件，不是根據患者實際解剖結構、輪廓外形和腫瘤解剖結構來自由定義測量條件的，所以測量結果必然與實際人體組織解剖結構不完全相同，也就無法獲取腫瘤靶區實際受照射劑量和劑量分布情況。

患者從治療計劃的設計到治療實施的每一個環節都會產生相應的隨機誤差，其誤差來源主要包括三個部分：① 放射治療計劃原始參數數據的誤差來源：放射治療計劃系統參數是根據有限的實際測量數據擬合而來的，本身就存在系統誤差，同時實際測量的數據在獲取時也包含有測量誤差；② 算法誤差：目前的劑量算法主要包括Philips Pinnacle的Colapsed Cone算法，Cmsxio的超級迭代算法和快速傅立葉變換卷積算法，以及最精確的蒙特卡羅算法，根據不同的算法計算得到的計劃劑量分布與實際劑量分布之間都會存在誤差[7-9]；③ 治療實施時的直線加速器機械誤差，機械誤差包括加速器是否按照預先設定的放療計劃實施照射，加速器輸出劑量是否準確以及治療機的激光燈、光距尺、等中心等外圍設備是否精確等產生的誤差。根據ICRU第24號報告，原發性腫瘤根治術處方劑量的準確性不應超過5%。如果靶劑量偏離最佳劑量，原發腫瘤將失去控制或增加并發癥，可能會導致治療失敗，甚至造成嚴重的后果。由于在IMRT的整個過程中存在許多不確定因素，在實施IMRT之前，必須對IMRT計劃的劑量進行驗證。

2 3D打印技術在放療中的應用與發展

2.1 3D打印技術在制作電子線擋鉛模中的應用

針對某些特定疾病部位的放射治療，如手術后電子線照射、皮膚表淺部腫瘤照射以及其他部位電子線3D適形放射治療，用低熔點的鉛來制作適形擋鉛模不可或缺，其對于控制和提高電子線擋鉛模的制作精度有重要的意義。但傳統擋鉛模制作流程繁瑣復雜，擋鉛模制作精度很難保證，而且制作工藝涉及熱絲切割機的質量控制以及切割過程中熱絲溫度的掌控。在制作擋鉛模的過程中，雖然可以通過控制加熱絲的溫度、泡沫的切割速度、鉛水的澆注溫度（約75 ℃）以及控制鉛水澆鑄的方式來控制電子擋絲鉛模的隨機誤差，但熱絲切割機不可避免的誤差將導致模具泡沫表面出現不平整和粗糙。鉛塊在與陰模的接觸面上容易形成小氣泡，甚至造成表面不平整，對電子線擋鉛模的精度和質量有很大的影響。阮長利等[10]開發了一套基于患者體表標志線的電子線擋鉛模3D打印方法，這套打印方法與傳統的電子線擋鉛模制作方法相比，不僅能使電子線擋鉛模的形狀更加規則，而且還提高了電子線擋鉛模的制作精度。

2.2 3D打印技術在制作個體化補償模型中的應用

由于高能X射線和電子線的吸收劑量具有累積效應，可采用組織補償的方法來增加淺表腫瘤的皮膚表面輻射劑量。目前在臨床上普遍采用的是尺寸為20 cm×20 cm的Bolus補償膜，它是具有一定厚度（0.5、1、1.5、2 cm）和柔韌性的方形補償膜。但以乳腺癌患者和部分面部淺表腫瘤患者為例，治療部位的體表往往不平整，補償膜與人體皮膚貼合不緊密，凹凸不平的部分與補償膜間會存在一定距離，而大大降低表面劑量，從而影響治療效果。張敏等[11]利用3D打印技術制作出了光子線治療中適用于外陰部、頭面部等表淺腫瘤患者的個性化組織補償物，結果表明采用3D打印技術得到的組織補償材料不但能支撐和固定腫瘤表面，而且能將靶區適形指數控制在0.15～3（中位值0.06），靶區劑量分布均勻性好。有研究根據3D打印技術的特點提出了一種針對嗜酸性淋巴肉芽腫的個性化補償模型[12-14]，它能更好地擬合外耳的輪廓和外耳道不規則的外輪廓形狀，既能滿足靶區的劑量要求也能降低靶區外熱點的形成。Zou等[15]研究的是基于3D打印的補償模在質子放療中的應用，研究成果顯示3D打印的補償模型在質子放療中可有效提高質子雙散射治療的效率。綜上所述，3D打印技術在個體化補償模型制作中的應用，對于提高目標輻射劑量的準確性、降低危及器官的吸收劑量具有重要意義。

2.3 3D打印技術在放療質量保證中的應用

放療計劃質量保證通常使用MatriXX（IBA）或Mapcheck等平板探測器陣列，采集歸一化角度后的計劃數據，或使用Arccheck或Octavius等的3D計劃驗證系統進行質量保證（Quality Assurance，QA）驗證，然后將測量數據與驗證計劃進行對比以判斷放療計劃的準確性。目前劑量比較的主要方法有等效間隔法、伽馬值比較法、正則化比較法等，其中伽馬值比較法是臨床應用最廣泛的方法[16-19]。然而，上述評價方法都是在IMRT質量控制的早期階段產生的，存在一些不足。雖然評價方法不斷改進，但仍無法驗證患者體重對劑量的影響以及放療圖像引導移位對IMRT質量控制的影響。Ehler等[20]利用3D打印技術結合Rando體模的CT圖像制作了一個模擬Rando體模，同時在仿真體模內放置了膠片和熱釋光探測器來測量放療的絕對劑量，結果表明3D打印出來的仿真模型能很好地模擬Rando體模的等效電子密度，絕對劑量測量結果的偏差為1.1%；另外，3D打印體模的劑量測量和分析結果表明，3D打印模具能很好地反映模體的劑量偏差，但傳統的IMRT質量控制方法不能反映這方面的差距，這進一步顯示了3D打印在質量控制方面具有較好的優勢。

3 3D打印組織補償模的體模制作方法

一般的流程是先獲取患者的醫學影像CT圖像，由物理師做好相應的治療計劃，得到醫生的確認后做好定位驗證工作；然后將CT圖像導入到Mimics軟件中，選擇感興趣的區域進行3D重建，根據在CT圖像上勾畫出的腫瘤靶區圖像和正常組織器官，將CT圖像的各個部分繪制成與實際形狀一致的3D薄層空殼組件；用3D打印機打印出各個3D薄層空殼組件后，使用組織輻射等效材料填充靶區對應的空殼組件，將各個填充好的空殼組件組裝成人體模擬體模；插上指形電離室，用CT掃描體模并重建圖像，將其導入TPS中，將之前做好的治療計劃移植到體模上，做好QA驗證計劃并導入直線加速器系統；根據實際擺位方式和放療計劃，對人體模擬體模進行照射，用指形電離室測量待測區域的劑量，并與計劃系統上其對應位置的劑量值進行對比和評估。

3.1 基于3D打印技術的體模制作流程

基于放療患者定位時的CT圖像重建出患者各個器官的3D空殼結構，并將其利用3D打印機打印，找到合適的輻射等效材料進行人體等效材料填充，進而得到與人體結構相似且CT值也相似的劑量驗證體模[21-22]。定位時獲取的CT圖像都是灰度圖像，如何準確地分割出每個器官及腫瘤也是非常重要的問題。參考臨床醫生勾畫的各個器官與腫瘤靶區，并利用閾值分割等方法對基礎圖像進行分割，并利用相關的醫學圖像處理軟件進行3D重建，就可以得到能打印的3D結構。經過體模的設計和制作，成形的3D模體可測量靶區和組織器官的受照射體積以及靶區和組織器官的輻射劑量，模擬真實人體的輻射劑量分布，保證放療的合理實施，減少對組織器官的輻射損傷，提高腫瘤的控制率。

3.2 基于3D打印技術的模型打印

對于目前的3D打印技術來說，有一些結構是不能直接進行打印的，還需要進一步的處理，而且人體組織器官間會有交互作用，打印得到的結構可能無法進行組裝。綜合這些問題，打印之前需對重建的3D模型進行適當調整，使其變成當前技術可以實現又不影響各個器官打印精度的模型。最后將模型以STL格式導出，將其復制到RUIDA400感光樹脂等3D打印機上，選擇要打印的模型。模型采用光敏樹脂材料制成，其密度約為1.1 g/cm3，略高于水。它可以模擬人體皮膚組織的薄層。骨骼的打印材料為石膏粉，采用3DP技術，即3D打印與粘接（噴墨沉積）技術的聯合。為了測試石膏打印材料是否滿足研究的要求，將石膏打印出的骨骼用CT進行掃描，即可得出這種材料的CT值為600～700 HU，而在軟件上得到的骨骼模型的平均CT值為400 HU，二者間有一定的偏差。打印3D模型前，需要將模型導入到Magics軟件中，進行加支撐操作，讓模型能夠適用于3D打印機。如果沒有這步操作，模型將打印失敗。用光敏樹脂打印需要5～6 h。打印完成后取出模型，取下支架，用90%酒精清洗模型，利用相似相溶原理[23]對模型表面的樹脂進行清洗，再將模型放入紫外線機進行照射，即完成打印操作。

3.3 3D體模組織等效材料填充

輻射等效材料的依據是CT值相近原理，從Mimics軟件中[24]查看模型的特性，即可得到模型組織結構的平均CT值，其中肺、骨骼（含骨松質）、肌肉的平均CT值分別約為760、400、30 HU。

對3D打印空殼組件進行組裝，需按照其真實的CT值進行等效材料的配比。實驗用到的材料為PVC和增塑劑，借鑒Sandborg等[25]的方法可將配比計算出來，其函數公式為y=6.9083x-65.5645，x為PVC和增塑劑的比值，y為CT值。根據這個關系即可計算出材料的配方。將所需材料倒入燒杯中加熱至一定溫度，不斷攪拌材料直至材料變透明并靜置至氣泡消失。趁熱將材料倒入模型中冷卻固化即可。由于骨骼對劑量衰減較大，為盡量模擬真實人體骨骼情況，一般需要做出骨骼的陽模和陰模，陽模即用隨便一種材料3D打印出骨骼模型，然后將該骨骼模型置于一個容器中，再將一種材料加熱注入容器中，待其冷卻凝固后將里面的骨骼陽模取出即為陰模。再往陰模里灌注骨骼的等效材料，這種材料為白水泥與增塑劑按一定比例進行配制得到的，其CT值為所需值，待材料冷卻凝固成型，從陰模中取出即為具有所需CT值的骨骼模型。

4 劑量驗證的實施

將用等效組織材料填充好的體模放在CT模擬定位機下，插好指形電離室后進行掃描，將CT圖像導入到TPS中，在CT圖像上逐層勾畫出電離室的有效測量體積，將患者的IMRT計劃移植于體模中進行劑量計算，并記錄該過程有效測量體積的平均劑量。將體模放置在真空墊上置于直線加速器下，按照患者的治療定位信息進行定位，將移植后的治療計劃導入到直線加速器中，在相同的條件下插好指形電離室，打開治療計劃對體模進行照射并記錄指形電離室的劑量測量讀數，與在TPS上所計算的劑量進行對比、評估。

5 小結

近年來3D打印技術發展迅速，在很多領域中都取得了成功應用。目前，梁巖等[26]將3D打印應用于肺癌的治療；高瑩等[27]獲得了腫瘤放射治療劑量個體化驗證仿真體模及建立方法的專利；戎帥等[28]報道了基于3D打印技術的腰椎多節段峽部裂個性化手術治療的成功。這些研究為將此技術應用于體模設計奠定了基礎。隨著3D打印技術的進一步發展，其可利用的材料不斷豐富，對個體化劑量驗證體模的設計將有更大幫助，在應用方面也會更加方便實用，價格更經濟。基于3D打印和組織等效技術所設計的個體化放療體模進行的劑量驗證，在很大程度上模擬了人體、腫瘤及其他危及器官等的解剖結構和輪廓外形，有利于制作出合理有效的劑量驗證模體。因為它可以獲得人體腫瘤的受照劑量及劑量分布的實際情況，可為放射治療的實施提供更加準確的測量數據，從而為治療計劃的改進、腫瘤受照劑量的增加及減少危及器官的受照劑量提供更有力的依據，進而增加腫瘤的治愈率，降低腫瘤的復發率，在腫瘤治療的臨床應用上有著重大意義。