內(nèi)界膜瓣在難治性黃斑裂孔手術中的應用進展

楊 娟，杜 磊，邢怡橋

0引言

黃斑裂孔(macular hole, MH)指黃斑中心凹視網(wǎng)膜從內(nèi)界膜到感光層外段的缺失，是造成視力下降和視物變形的常見原因。自1991年Kelly等[1]首次使用玻璃體手術治愈MH和2000年Kadonosono等[2]首次使用吲哚菁綠染色內(nèi)界膜(internal limiting membrane, ILM)降低剝除難度以來，經(jīng)睫狀體扁平部玻璃體切割聯(lián)合ILM剝除術已成為治療MH的標準術式，術后裂孔閉合率也從初始58%提升至90%以上[3]。然而對于直徑>400μm的MH患者，閉合率降至40%～80%[4-6]。在大直徑MH及高度近視MH等難治性MH中，常規(guī)ILM剝除術后會出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮層裸露、光感受器細胞缺失等諸多并發(fā)癥，術后視功能恢復不佳[7]。2010年，Michalewska等[8]首次報道了翻轉的ILM瓣技術用于治療直徑>400μm的MH患者，該技術同時實現(xiàn)了閉合率和視功能的提升，但仍有部分裂孔術后未閉合。隨后，國內(nèi)外學者為提升手術效果不斷對該術式進行改進，但都各有其優(yōu)缺點和應用限制，到目前為止，尚未出現(xiàn)公認的有效治療難治性MH的術式[9]。為此，本文歸納和總結近年來出現(xiàn)的各類ILM瓣的手術方法和治療效果，旨在為難治性MH臨床術式的選擇提供參考，并為未來新術式的改良提供借鑒。

1內(nèi)界膜瓣技術的理論機制

ILM為視網(wǎng)膜最內(nèi)層結構，是Müller細胞的基底膜，主要由Ⅳ型膠原、層黏連蛋白和纖連蛋白組成[10]。有實驗研究表明：ILM的纖維成分可促進Müller細胞增殖活化和遷移，遷移活化的Müller細胞比穩(wěn)定的Müller細胞產(chǎn)生更多的神經(jīng)營養(yǎng)因子和堿性成纖維細胞生長因子，同時ILM上也存在這些因子，這些因子可抑制細胞凋亡，促進視神經(jīng)元細胞和感光細胞再生和修復，利于裂孔的閉合和視力的改善[11-13]。此外，ILM瓣封閉MH可以防止玻璃體腔液體進入裂孔內(nèi)，為膠質細胞增殖提供有利環(huán)境，有助于恢復中央凹結構[14]。

2經(jīng)典內(nèi)界膜翻轉覆蓋術

2010年，Michalewska等[8]首次報道了內(nèi)界膜翻轉覆蓋術用于治療直徑>400μm的MH患者，具體方法為在孔周2個視盤直徑(disc diameter, DD)處環(huán)形剝離ILM，ILM不完全從視網(wǎng)膜撕離，邊緣與MH邊緣相連，從四周翻轉相連的ILM瓣使其覆蓋在MH表面，使原來ILM面向玻璃體的一面面向視網(wǎng)膜色素上皮。結果發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)剝膜組比較，ILM翻瓣組MH閉合率更高，術后視力更佳。隨后，Kuriyama等[15]和Michalewska等[16]將其運用到伴或不伴視網(wǎng)膜脫離的高度近視MH患者中，均獲得了較高的解剖閉合率。

3改良內(nèi)界膜翻轉覆蓋術

Shin等[17]指出Michalewska制作的ILM瓣實際為多層，可能不利于MH閉合和視網(wǎng)膜結構再生，于是制作出更具生理性的單層ILM瓣,為膠質細胞增殖提供更規(guī)則的結構。術中先從MH邊緣上方1DD處剝除ILM，后從下至上分別剝除顳側和鼻側ILM，制作成1DD大小ILM瓣，翻轉覆蓋MH后注入重水以保持術中單層ILM瓣的穩(wěn)定，術后83%患者裂孔閉合，視力獲得了提升。隨后，國內(nèi)外學者針對ILM瓣技術的弊端不斷對經(jīng)典術式進行改進[9]。

3.1顳側內(nèi)界膜翻轉覆蓋術有研究證實，ILM剝除會造成視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層分離(dissociated optic nerve fiber layer, DONFL)等內(nèi)層視網(wǎng)膜損害[18]。由于ILM剝除過程中存在對視網(wǎng)膜的牽拉作用，使得原本規(guī)則的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維束分離裂開，從而形成DONFL，DONFL屬于亞臨床損害，與視力預后無關，但可能會造成中央視網(wǎng)膜敏感度下降[19-20]。對于大直徑Ⅳ期黃斑裂孔，Michalewska等[21]提出了改良的顳側ILM翻轉覆蓋術，從黃斑區(qū)顳側開始剝膜，剝離約2DD ILM，將其翻轉、完全覆蓋于MH表面。相較于經(jīng)典內(nèi)界膜翻轉覆蓋術，術后裂孔閉合和視力改善效果相似，但這一改良術式皮瓣更小，可以減少手術相關損傷，在達到滿意的術后效果的同時，有效減少DONFL的形成。

3.2顳側“C”形內(nèi)界膜翻轉覆蓋術Ho等[22]提出了另一改良術式治療高度近視所致黃斑裂孔視網(wǎng)膜脫離(macular hole retinal detachment, MHRD)，通過剝離中心凹顳側270° 1.5DD ILM形成皮瓣，翻轉覆蓋MH，術后所有受試者裂孔均閉合。與經(jīng)典術式相比，ILM瓣更小，可作為單層ILM覆蓋，更利于膠質細胞增殖，同時270° “C”形皮瓣可以減少更多牽引力，有利于裂孔閉合。

3.3半圓形內(nèi)界膜翻轉覆蓋術由于翻轉ILM瓣只是單純覆蓋在MH上，氣液交換時容易移位，如何固瓣成為一個潛在的問題。Chen等[23]嘗試將翻轉的ILM瓣塞入孔內(nèi)以減少移位的可能性，該技術對手術者要求較高且存在擴大裂孔和損傷下方視網(wǎng)膜色素上皮的可能性[24]。隨后Chen[25]使用大的半圓形ILM瓣增加覆蓋面積，通過剝除血管弓內(nèi)MH下方ILM，孔周上方殘留4DD的半圓形ILM，距孔周2DD處使用眼內(nèi)鑷從顳上或鼻上撕裂邊緣，環(huán)形剝離ILM皮瓣至孔緣約100μm后翻轉覆蓋MH，從而減輕移位影響。此外，當患者術后采取坐姿時，由于重力的影響，大皮瓣更易保持向下的位置增大覆蓋力。該研究顯示，所有患者術后裂孔均成功閉合，視力得到提升，不過大皮瓣制作技術要求更高，不適用于已經(jīng)剝除過ILM的患者，仍有一定局限性。

3.4“卷心菜”樣內(nèi)界膜翻轉覆蓋術Aurora等[26]為了解決固瓣問題在治療慢性大全層MH時使用了“卷心菜”樣ILM瓣技術，3個皮瓣的邊緣與MH邊緣相連，修剪皮瓣后翻轉至MH上，一個疊在另一個之上，呈現(xiàn)出卷心菜葉樣外觀，術后患者的視力得到改善。該技術將ILM瓣交疊在一起，可以防止氣液交換時皮瓣移位，此外，多層ILM瓣可以更完整地覆蓋MH并形成隔室，利于黃斑中心凹組織的恢復。

3.5帶蒂內(nèi)界膜轉位覆蓋術對于已經(jīng)剝除過ILM或術中ILM松脫的難治性MH，則無法進行上述手術。在這種情況下，可以考慮使用帶蒂ILM轉位覆蓋術。2015年由Gekka等[27]提出，將之前殘留的ILM剝離成條狀，并保持條狀的一端與MH上方的視網(wǎng)膜相連，將剝離的ILM從其附著點旋轉拉伸并覆蓋MH，報道顯示2例患者術后裂孔均成功閉合。Leisser等[28]隨后再次嘗試使用該技術治療3例復發(fā)性MH患者，術后有1例患者裂孔未成功閉合。由于均為小樣本研究，未來需要增大樣本量來證明其療效。

3.6自體內(nèi)界膜填塞術內(nèi)界膜翻轉覆蓋術提高了大MH、高度近視性MH等難治性MH的裂孔閉合率，但不適用于已行ILM剝除的持續(xù)性MH或復發(fā)性MH，為此，Morizane等[29]提出將自體ILM填塞應用于難治性MH手術中，在ILM剝離時完全游離1片ILM瓣，修剪至裂孔大小后填塞裂孔，術后取得了90%的裂孔閉合率。

但對于高度近視所致MHRD患者，裂孔內(nèi)游離的ILM瓣可能會漂浮到視網(wǎng)膜下區(qū)域，為此Chen等[30]嘗試采用多片ILM瓣填塞入MH內(nèi)，為了防止后一個皮瓣移動前一個皮瓣，選擇了較大的初始ILM瓣進行填塞以降低了皮瓣丟失率。與ILM剝離組42.9%的閉合率相比，試驗組獲得了100%的閉合率，但術后視力改善不佳，與ILM剝離組并無明顯差異，可能與重復填塞造成視網(wǎng)膜色素上皮層損傷和染料對視網(wǎng)膜的毒性有關。

帶蒂的ILM瓣由于易向后翻轉導致填塞時間延長，單層游離ILM沒有支撐結構可能會移位至視網(wǎng)膜下區(qū)域，多層游離ILM可能會造成視網(wǎng)膜結構損傷，影響視力恢復，考慮到上述弊端，Chen等[31]提出將ILM填塞術與ILM翻轉覆蓋術結合起來應用于MHRD患者，在剝除ILM前注入黏彈劑防止染料進入MH，降低其視網(wǎng)膜毒性，帶蒂ILM塞入孔內(nèi)后再注入黏彈劑，最后將游離ILM塞入孔內(nèi)。該技術很好地解決了帶蒂ILM翻轉移位和游離ILM丟失的問題，術后所有患者的裂孔均閉合，視網(wǎng)膜均復位，但病例數(shù)較少，仍需進一步研究證實其效果。

最近的多項研究表明，ILM填塞術更有利于大裂孔的閉合，卻可能會阻礙感光細胞的再生，造成視網(wǎng)膜色素上皮層的機械損傷，在視力改善效果方面劣于ILM翻轉覆蓋術[32-34]。因此，有學者建議，盡量通過充分的ILM剝除復位MH，謹慎選擇ILM填塞術[35]。

3.7內(nèi)界膜皮瓣技術聯(lián)合輔助材料為了解決皮瓣不穩(wěn)定的問題，一些術者在皮瓣覆蓋或填塞前后，覆蓋少量低分子黏彈劑或自體血清于裂孔處。低分子黏彈劑由于其費用較低廉、對視網(wǎng)膜沒有毒性損害，可以作為黏合劑和覆蓋物穩(wěn)定ILM皮瓣，逐漸作為輔助材料用于MH手術中。Song等[36]和Chen等[31]將其作為黏合劑和ILM覆蓋物用于難治性MH中，獲得了很高的解剖閉合率，且隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)色素上皮層損傷的跡象。

自體血也被嘗試用于輔助封閉MH中。翻轉的ILM瓣可以充當橋梁，利于神經(jīng)膠質細胞的增殖，形成的血凝塊封閉MH的同時，血液中的生長因子等成分可以促進愈合[37]。Lai等[38]在高度近視MHRD患者中嘗試使用內(nèi)界膜翻轉覆蓋聯(lián)合自體血封閉術，在ILM覆蓋于MH后，從患者肘前靜脈抽取新鮮血液，注入1滴于MH中形成自體血與ILM瓣混合結構以封閉MH，術后所有患者的視網(wǎng)膜復位，視力得到明顯改善。最近徐向忠等又改進了該技術，采用顳側“C”形內(nèi)界膜翻轉覆蓋術聯(lián)合自體血前后封閉的“三明治”夾心式手術方法，大大提高了ILM瓣翻轉覆蓋的成功率[39]。

4 ILM瓣技術存在的問題

ILM瓣技術的問題之一是無法控制膠質細胞增殖，存在過度增殖的風險，膠質細胞增殖活化有利于光感受器的恢復，但過度增殖會對視網(wǎng)膜造成毒性影響，導致視力預后不良[40]。使用ILM瓣手術后可觀察到中心凹高反射病變，如果再形成膠質瘢痕，可能會導致組織損傷，阻礙橢圓體的恢復[8,41]。ILM瓣技術的另一問題是存在向后翻轉、丟失和移位的可能性，并且剝除時需要保留足夠的ILM，對術者要求較高[42]。此外，ILM瓣上殘存的染料可能對視網(wǎng)膜色素上皮層和感覺神經(jīng)層有細胞毒性[43]。

5小結

對于難治性MH，如巨大MH、伴或不伴視網(wǎng)膜脫離的高度近視MH、持續(xù)性MH、外傷性MH，ILM瓣技術有助于提高裂孔解剖閉合率[30,44-46]。然而，經(jīng)典內(nèi)界膜翻轉覆蓋術中ILM瓣存在向后翻轉、丟失和移位的問題，因此，研究者們提出了擴大皮瓣面積、多皮瓣填塞、輔以重水、低分子黏彈劑、自體血等方法來穩(wěn)定皮瓣，衍生出了在大小、形態(tài)、數(shù)量和方式上各異的多種ILM瓣技術，如顳側“C”形內(nèi)界膜翻轉覆蓋術，半圓形內(nèi)界膜翻轉覆蓋術等；對于初次已經(jīng)進行過內(nèi)界膜翻轉覆蓋術或術中ILM松脫的患者，衍生出了帶蒂內(nèi)界膜轉位覆蓋術和自體內(nèi)界膜填塞術，整體提高了MH的閉合率。由于依舊存在手術操作對視網(wǎng)膜色素上皮層的機械損傷，膠質過度增生阻礙光感受器的恢復等問題影響視力改善，如何改進手術方式從而最大限度地降低手術并發(fā)癥是未來研究的方向。