臨床藥物對免疫檢查點抑制劑抗腫瘤效果影響的研究進展

郭懷娟, 楊夢雪, 童建東, 嚴雪冰

(揚州大學附屬醫院 腫瘤科, 江蘇 揚州, 225000)

既往研究[1]表明，免疫檢查點抑制劑(ICI)能夠有效改善多種實體腫瘤晚期患者的預后。目前，臨床常用的ICI藥物為程序性死亡受體-1(PD-1)/程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑，其作用機制為通過阻斷PD-1與PD-L1結合而增強T細胞的抗腫瘤效應。受多種內外因素影響，最新研究[2]表明僅有20%～40%的腫瘤患者能從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益。在臨床實踐[3]中，抗生素、糖皮質激素、質子泵抑制劑和β受體阻滯劑等多種藥物能夠顯著影響ICI藥物的抗腫瘤效應。本研究對上述藥物在晚期實體腫瘤ICI治療中的相關研究進行綜述，為優化ICI個體化治療策略提供理論參考。

1 抗生素與ICI治療

最新研究[4-6]表明，腸道菌群是影響ICI藥物治療效果及毒副反應的重要因素之一。抗生素作為臨床干預腸道菌群的主要手段，其對ICI治療效果的影響目前尚存爭議。在一項納入93例接受納武利尤單抗治療的轉移性腎細胞癌患者的多中心研究[7]中，抗生素暴露組較對照組有著更短的總體生存時間(OS)及無疾病進展生存時間(PFS)。相反，在一項納入169例ICI治療的不同腫瘤患者的研究[8]中，抗生素暴露組較對照組有著較好的預后。在接受納武利尤單抗治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，抗生素暴露組治療反應率及PFS與對照組無差異[9]。有研究[10]表明，在免疫治療早期使用抗生素與OS及PFS無顯著相關性，但是治療過程中抗生素積累暴露則提示更差的OS及PFS。

本研究團隊前期通過一項納入33項臨床研究的薈萃分析[11]發現, ICI治療前后60 d內使用抗生素可顯著減弱ICI藥物的抗腫瘤效果。在一項納入2 505例接受ICI治療的NSCLC患者的Meta分析中，抗生素暴露組PFS和OS較對照組顯著縮短[12]。國內研究[13]發現使用抗生素是影響接受ICI治療肺癌患者OS和PFS的獨立不良預后因素。在機制研究[14]中，腸道細菌Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter與ICI治療后客觀反應率及PFS呈正相關，而ICI治療前使用抗生素則可減少上述細菌在腸道中的豐度。有研究者[15]將ICI藥物獲益患者的腸道菌群移植到無菌小鼠后發現，小鼠體內T細胞反應激活，進而提高了腫瘤控制率。由此可見，抗生素可能通過改變腸道菌群來抑制ICI藥物的臨床效果。在臨床實踐中，一方面需要在ICI治療前后謹慎使用抗生素以避免其負作用，另一方面可利用補充益生菌、糞菌移植等手段改善患者腸道菌群以增強ICI藥物的抗腫瘤效果。

2 糖皮質激素與ICI治療

在ICI治療中，糖皮質激素主要用于以下3個方面: ① 既往非腫瘤相關的慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病; ② 腫瘤導致的厭食、疲勞、疼痛和呼吸困難等癥狀; ③ ICI藥物引起的免疫相關不良事件(irAEs)。在一項納入1 012例接受ICI治療的不同腫瘤患者的回顧性研究中，糖皮質激素用于非腫瘤相關炎癥治療對ICI的臨床效果無顯著影響[16]。NSCLC患者中糖皮質激素用于irAEs治療對ICI治療后患者的OS也無顯著影響[17]。然而，另一項研究[18]發現大劑量糖皮質激素用于治療ICI引起的胃腸炎癥則提示更短的PFS。在接受ICI治療的進展期NSCLC患者中，糖皮質激素用于改善腫瘤相關癥狀則是顯著影響OS和PFS的獨立不良預后因素[19]。相關機制研究[20-21]表明，糖皮質激素可能抑制CD8+T細胞增殖或改變外周血CD8/Treg細胞比率來減弱ICI藥物的抗腫瘤效果。有研究[22]表明不同激素藥物對ICI的抗腫瘤效果也不盡相同，例如體外試驗表明強的松對ICI介導的腫瘤免疫反應無明顯影響。由此可見，盡管糖皮質激素對ICI藥物臨床效果的影響尚存爭議，但多數證據[23]表明其影響可能與具體臨床癥狀相關(如腫瘤相關癥狀、非腫瘤相關癥狀及irAEs等)，因而上述臨床癥狀可作為ICI治療決策時的重要參考。此外，糖皮質激素影響ICI藥物的具體機制尚未明確，也有待后續更多基礎研究來闡明。

3 質子泵抑制劑與ICI治療

質子泵抑制劑(PPI)使用與ICI藥物的臨床效果密切相關。在接受阿特珠單抗治療的進展期泌尿系腫瘤患者中, PPI暴露提示更短的OS及PFS, 研究者推測PPI藥物可能通過減少腸道菌群多樣性來減弱ICI藥物的抗腫瘤效應[24]。類似的，在伊匹單抗和納武利尤單抗聯合治療的轉移性黑色素瘤患者中, PPI暴露組較對照組有著更差的PFS、OS及客觀反應率[25]。在Ⅱ期POPLAR及III期OAK臨床試驗中, PPI暴露與阿特珠單抗治療的NSCLC患者OS及PFS呈顯著負相關[26]。然而，在一項納入120例接受ICI治療的轉移性黑色素瘤患者的回顧性研究[27]中, PPI暴露組與對照組中位OS時間無差異，但PPI暴露組中位PFS時間(27.6個月)較對照組(4.4個月)顯著延長。在另一項納入63例ICI治療的不同腫瘤患者的回顧性研究[28]中, PPI暴露組中位PFS時間(672 d)較對照組(341 d)延長，但差異無統計學意義(P>0.05)。研究隊列、PPI藥物類型及劑量等因素均可造成上述研究結果差異，同時多數研究尚未明確PPI聯合其他藥物(如激素、抗生素等)對ICI藥物的影響[2]。因此，一方面仍需更多的臨床研究明確PPI對ICI藥物抗腫瘤效果的具體影響，另一方面組學研究(如宏基因組、代謝組等)及動物實驗將有助探究PPI影響ICI藥物的具體機制。

4 β受體阻滯劑與ICI治療

既往研究[3]表明，β腎上腺素受體信號通路能夠抑制T細胞及自然殺傷細胞功能，因而利用β受體阻滯劑阻斷β腎上腺素受體信號有望重塑免疫微環境以增強ICI藥物的抗腫瘤效果。在一項納入1 012例ICI治療的腫瘤患者的多中心研究中，盡管β受體阻滯劑不能顯著延長PFS和OS, 但是β受體阻滯劑暴露組的客觀反應率(50.0%)顯著高于對照組(36.9%)[16]。在另一項納入109例接受ICI治療的NSCLC患者的研究[29]中，β受體阻滯劑使用對患者OS無明顯影響，但能夠顯著延長PFS; 進一步亞組分析表明，β受體阻滯劑能夠顯著延長伴顱內轉移NSCLC患者的OS。在接受抗PD-1及抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)治療的轉移性黑色素瘤患者中，使用同時作用于β1和β2受體的β受體阻滯劑能夠顯著延長患者OS, 而臨床前動物實驗進一步發現僅有β2受體阻滯劑能夠增強免疫治療的效果[30]。然而，在一項納入210例接受ICI治療的轉移性腫瘤患者的回顧性研究[31]中，盡管β受體阻滯劑暴露組臨床獲益率(36.5%)高于對照組(24.1%), 但差異無統計學意義(P>0.05)。總之，雖然部分研究表明β受體阻滯劑能夠增強ICI藥物的抗腫瘤效果，但相關臨床證據有限，因而其對ICI藥物的實際影響仍需要更多的多中心、大樣本臨床研究來證實。

5 結 語

綜上所述，抗生素、激素、PPI及β受體阻滯劑作為腫瘤患者臨床常用藥物，均可能抑制或增強ICI藥物的抗腫瘤效果。盡管越來越多研究顯示了上述臨床藥物在ICI治療中的重要性，但仍有諸多問題尚未解決。首先，這些臨床藥物單獨或聯用對ICI治療效果的影響仍需要更多的多中心、前瞻性研究來明確; 其次，這些臨床藥物影響ICI藥物的具體機制尚不清楚，因而基于臨床樣本的多組學研究及體內外試驗對于機制探索顯得尤為關鍵; 最后，如何挽救臨床藥物對ICI抗腫瘤效應的抑制作用也是未來極具挑戰的問題。上述問題的解決將有助于優化ICI精準治療策略，最終改善晚期腫瘤患者的總體預后。