光學離焦技術控制近視的研究進展

陳 楠，薛勁松，蔡江懷，蔣 沁，陳 凱，顏智鵬，許 薇，李新華，楊衛華

0引言

近視已成為全世界范圍內一個重大的公共衛生問題，截止到2010年，全球已有19.5億人患近視，預計到2050年，全球約有47.6億人患近視，其中約有9.38億人面臨患高度近視的可能[1]。近視的發病率在國內尤其是兒童青少年中呈上升趨勢，近視的低齡化現象也越來越嚴重，據統計，2018年我國兒童青少年總體近視率已達53.6%[2-3]，預計到2050年，近視的發病率將達到84%[4]。近視給人們的工作和生活造成困難。兒童過早發生近視及錯誤的矯治導致近視的快速進展，將可能出現嚴重的眼部并發癥，如高度近視可發生諸多眼部病理性的改變，甚至會引起永久性的視力障礙或視力喪失。因此，近視的防控工作應引起廣泛重視，需共同努力找尋一個安全有效的方法延緩近視的發展，減少近視并發癥的發生。

近年來，學者們針對近視的發生發展機制進行了大量研究，動物實驗和臨床試驗都提示周邊視網膜離焦是影響近視發展的重要因素。當成像平面被負透鏡人工地移到視網膜后面(即遠視離焦)時，刺激眼軸生長從而可能促進近視發展；當成像平面被正透鏡人工地移到視網膜前方(即近視離焦)時，眼軸的生長受到抑制，從而可能抑制了近視的發展[5-6]。基于此原理，許多旨在減緩近視進展的光學產品應運而生[7]。本文對光學離焦控制近視的原理、離焦性近視動物實驗研究、不同光學離焦技術控制近視的臨床應用等多個方面進行綜述，擬為光學離焦控制近視的進一步研究提供新的思路。

1光學離焦控制近視的原理

近視的原因十分復雜，至今仍沒有完全明確的定論。目前較肯定的是視網膜光學離焦的變化、調節功能的異常及形覺剝奪均可引起視網膜成像模糊，進而導致近視的發生發展。當給眼球施加近視性離焦刺激或遠視性離焦刺激時，視網膜可有效識別出離焦的方向，啟動鞏膜機制和脈絡膜代償機制，眼球可調控眼球軸向生長和改變脈絡膜厚度從而代償離焦刺激[8]。1984年Nathan等[8]發現，給幼年貓戴負鏡片可引起眼軸增長，誘導近視發生。后續學者們通過對雞、猴等動物[9]的離焦性近視研究，得出類似的結果：正球鏡片可誘導近視性離焦，引起脈絡膜變厚，進而眼軸縮短；負球鏡片可誘導遠視性離焦，引起脈絡膜變薄，進而眼軸增長；為了獲得足夠清晰的像，眼球發生變化使視網膜朝像的方向移動的過程被稱之為正視化過程。

在動物實驗的研究發現，出生后眼球的生長受視覺信號控制，Zhu[10]總結了視網膜如何以非線性方式整合不斷變化的視覺信號以控制雞眼球的生長，該研究發現，視網膜可在接收視覺信號后激發局部選擇性整合機制發揮作用，從而抑制近視的出現。Zhong等[11]也發現視網膜雙極細胞和無長突細胞的活性會因為近視離焦或遠視離焦而發生變化。Arumugam等[12]通過給恒河猴配戴雙焦點鏡片來干預正視化的實驗表明，散布在整個視野中的近視離焦可減緩眼軸生長。最近，他們通過實驗確定了周邊屈光度對靈長類動物的中央屈光發育有重要影響，周邊的近視離焦信號可以主導中央的屈光發育，而中心凹的作用較弱，這項研究結果表明，無論是通過激光消融黃斑中心凹受到破壞的中心視力，還是正常的中心視力，相對周邊遠視離焦都可以脫離中心視力的影響產生中心軸近視；當周邊與中央視網膜中存在相互沖突的離焦信號時，周邊視覺信號可能會主導中央軸向生長和屈光發育[13]。

人眼周邊視網膜屈光狀態與近視之間的關系一直以來都是學者們研究的關鍵點，1971年就有學者通過對飛行員周邊視網膜屈光狀態的觀察，發現周邊視網膜處于相對遠視狀態的飛行員近視的可能性較大[14]。對人眼形態學的觀察也發現，近視的人眼周邊視網膜處于相對遠視狀態[10]。周邊視網膜離焦在眼球生長發育過程中可以干預眼軸的長度變化并影響屈光狀態[6,8]，將正視的青年人眼睛暴露于短時間的單眼近視和遠視離焦，會導致眼軸長度和脈絡膜厚度發生微小但具有統計學意義的雙向變化[15]。2020年Delshad等[16]的實驗表明，成年人眼在暴露于模糊后的幾分鐘內能夠辨別出離焦的跡象，并為了減少視網膜模糊，可一定程度上改變眼軸的長度；人眼的軸向長度在近視離焦過程中的縮短比在遠視離焦過程中的伸長慢，而在去除離焦刺激后，人眼對近視離焦的反應比對遠視離焦的反應更持久。因此選擇性干預周邊視網膜離焦來影響屈光發育和眼球生長的研究可能為近視控制提供新的途徑。

2光學離焦控制近視的實驗研究

從靈長類動物到無脊椎動物，各種各樣的物種已證明了近視和眼睛生長的視覺調節的實驗模型[17]。所有這些物種(烏賊除外)可通過形覺剝奪誘導產生近視，也可通過近視或遠視離焦調節眼軸長度產生遠視或近視，并可在消除了形覺剝奪或光學離焦因素后從屈光不正中恢復[17]。通過眼瞼縫合或眼罩等方式，使實驗動物視網膜不能清晰成像，從而誘發近視，即形覺剝奪性近視(form deprivation myopia，FDM)現象是以往近視研究最常用的原理。1984年Nathan等[8]發明的離焦性近視模型——鏡片誘導性近視(lens induced myopia，LIM)，主要通過配戴負球鏡片將像成到視網膜后方，進而促進眼軸長度代償性增長。離焦誘導近視的方法還包括強迫視近、戴角膜接觸鏡甚至角膜屈光手術、白內障手術等方法。

雖然對眼睛整體形狀敏感的非視覺機制可能有助于FDM的恢復，但用負透鏡誘導遠視離焦阻止因形覺剝奪導致的近視恢復的研究結果證實，與屈光狀態有關的視覺依賴性機制可能參與調節眼睛的生長和正視化進程[17]。實驗動物恢復實驗誘導FDM的能力極大地取決于近視的程度和恢復可調節視力的年齡，在角膜和晶狀體已經停止變平或眼球的長度已超過正常成年動物的眼球長度時，很難完全從形覺剝奪性近視中恢復。兒童的角膜屈光力會在3歲左右達到成人水平，而通常在8～10歲出現有臨床意義的近視后，晶狀體的屈光力變化很小。結合多項動物實驗結果和人類眼球發育的特點，角膜和晶狀體發育成熟后的學齡期兒童一旦出現近視，只會進展或延緩，恢復至正視的可能性幾乎為零[17-18]。

目前視覺調節機制相關的研究還尚無明確導致眼軸長度的絕對減少或補償角膜或晶狀體生長的實驗結果。如果可以通過某些方式降低屈光力，便可在光學系統發育成熟的眼睛中阻止眼球的異常生長[19]。使用光學的方法改變眼睛有效屈光狀態相關的實驗表明，光學離焦可有效調節眼球的生長和屈光的發育，遠視離焦這一異常視覺刺激導致近視發生[20]。1988年Schaeffel等[21]首次證明通過正負球鏡片矯正的雛雞眼睛可以相應地補償所施加的離焦。雛雞對遠視離焦和近視離焦的等效變化適當補償眼睛生長，通常稱為鏡片補償。鏡片補償的屈光變化范圍因物種而異：雛雞(-10～+20D)；樹鼩(-5～+5D)；獼猴(-2～+8D)；絨猴(-8～+5D)；豚鼠(-4～+4D)；小鼠(-30～+5D)；羅非魚(-8～+8D)[17]。

許多實驗表明，不同物種中較短的眼睛和具有較低空間頻率反應特性的眼睛通常可表現出較大的用屈光度表示的鏡片補償范圍[17]。鏡片補償的范圍，受諸多因素的影響：相同離焦度條件下，有效的鏡片補償范圍受種屬間初生個體平均屈光度的差異的影響，也受到正視化目標屈光度的生理性差異和實驗性差異(如將動物圈養在視物距離明顯受限的籠中可能會使補償范圍沿近視方向偏移)的影響[22]；動物的視覺行為特點可影響鏡片補償范圍，具有較大調節幅度的動物對負透鏡的補償范圍比正透鏡大；靈長類動物為了保持雙眼視而進行的調節性集合和視網膜模糊適應可能會導致鏡片補償范圍的不一致性[22]。然而有趣的是，在有效的鏡片補償范圍內，高度的生理性或實驗性遠視離焦都不會產生近視，而增加負球鏡的屈光度直至超過物種特定值時，可導致雛雞、小鼠和靈長類動物近視補償不足或者屈光度變化很小甚至沒有變化，其中的具體機制尚不十分清楚[17]。

上述動物實驗表明通過鏡片的光學離焦可預見性地改變眼球的生長。盡管目前還沒有足夠的證據表明人類可以進行鏡片補償，但當使用光學策略在人類視覺發育的敏感期進行屈光矯正，屈光度會出現與實驗動物相似的變化[23-24]，這些結果為研究控制兒童青少年近視進展的光學治療策略提供了科學基礎。

3光學離焦控制近視的臨床應用

用于控制近視的光學干預措施已有很長的歷史，早期主要圍繞改變近距離視覺體驗的框架眼鏡，以單光框架眼鏡(single vision lenses，SVLs)矯正兒童青少年近視最為普遍，但即使完全矯正，視近處時周邊物像仍然會落在視網膜后方，人眼為獲得清晰的物像，可發生眼軸的進行性生長，且SVLs也不能做到與眼球角膜表面弧度一致，導致周邊視網膜出現遠視離焦[25]，加劇近視的發展。近年來，通過檢測視網膜相對周邊屈光度(relative peripheral refraction，RPR)狀態探尋離焦與近視進展的關系已成為近視相關研究的熱點[26],加上光學離焦誘導的動物模型對眼睛生長調節相關研究的深入，專家學者們對臨床上離焦控制近視研究的興趣日漸濃厚，推動著新的光學方法來控制近視進展[27]。

3.1漸進多焦眼鏡漸進多焦眼鏡(progressive addition lenses，PALs)的特點是鏡片上近視度數從上到下逐漸減少，使戴鏡者通過不同的度數視遠和視近，從而達到放松調節和部分矯正視網膜周邊遠視離焦的目的[7]。PALs可導致周邊近視離焦，尤其是上方視網膜近視離焦的兒童近視進展明顯減緩[25]。相較于SVLs，PALs可延緩11%～21%的兒童近視進展[28-30]。研究發現，近視兒童近距離作業時，由于調節不足可出現周邊視網膜遠視離焦，誘導眼軸延長，因此調節不足且初始輕度近視的兒童配戴PALs 3a后近視僅延緩0.55D[29]。眾所周知，近視程度較深的眼像差較大，常規鏡片無法矯正高階像差，加上鏡片固有的像差會隨著鏡片屈光度的增加而增加。Satoshi Hasebe等[31]設計了新型PALs，近附加+1.5D的正球化PALs可以使兒童近視屈光度平均延緩20%(0.27D)，但有效性僅在1a內，且與相同近附加的常規PALs效果類似。

此外，根據PALs的設計原理，PALs相對視近以外隱斜為主的兒童來說，更適用于近距離存在內隱斜和明顯調節滯后的近視兒童，但研究結果存在爭議[32-33]。因此，PALs在延緩兒童青少年近視進展方面存在一定的局限性。

3.2周邊離焦框架眼鏡較早的周邊離焦框架眼鏡代表“成長樂”鏡片(MyoVision，Carl Zeiss)應用周邊視力控制技術，將映入眼睛內的圖像投射到視網膜前方，一項臨床試驗發現MyoVision鏡片可將兒童近視平均減緩30%[34]。而在Sankaridurg等[35]的研究中，210名6～16歲兒童配戴Carl Zeiss Vision公司三種不同設計的減少周邊遠視離焦鏡片與配戴SVLs對比，盡管與配戴SVLs且父母均近視的年幼兒童相比，非對稱設計的周邊離焦框架眼鏡顯示出較小的優勢(1a后近視延緩0.25D)，但兩組1a的近視進展無顯著差異。最近有一項為期2a的多中心隨機對照試驗結果表明，配戴MyoVision鏡片組2a后等效球面屈光度、眼軸長度變化與配戴SVLs組相比無顯著差異[36]。這些研究表明，MyoVision鏡片在近視控制方面的效果稍遜一籌[37]。

周邊離焦框架眼鏡的鏡片在外觀上與常規SVLs無差別，兒童配戴依從性較好。但配戴者注視遠物一般僅轉動眼球不改變頭位，由此產生的注視偏差可影響中心視野的清晰度，進而影響周邊視網膜的離焦狀態，削弱控制近視的效果，故周邊離焦框架眼鏡是否有效控制近視發展有待進一步研究探討。

3.3多點近視離焦框架眼鏡光學離焦鏡片“新樂學”(MyoSmart，HOYA)亦稱為多點正向光學離焦(defocus incorporated multiple segments, DIMS)鏡片，是透過采用蜂巢設計的鏡片表面多個微形凸透鏡產生光學離焦的效果，引導眼軸生長，延緩近視增加。DIMS鏡片可改變近視兒童的相對周邊屈光度，誘導鼻側和顳側視網膜之間對稱的周邊近視離焦，而且中周部的近視離焦可能通過改變整體視網膜形狀減慢中央近視的進展[38];盡管DIMS鏡片組中約13%的兒童屈光度數增長>1D，但通過連續的近視離焦作用和清晰的光學矯正，DIMS鏡片組的兒童近視進展緩慢52%,眼軸延長減少62%，相比SVLs組7.4%的兒童，DIMS鏡片組21.5%的兒童2a內近視無進展[38]。DIMS鏡片控制近視發展效果的差異可能與兒童的視網膜形態及視網膜相對周邊屈光度不同有關，若存在明顯的周邊遠視離焦，則DIMS鏡片在周邊視網膜有效的近視離焦量將減少，從而削弱其控制近視的作用。

最近，另一種光學離焦鏡片“星趣控”(Stellest，ESSILOR)使用高度非球面微透鏡(highly aspherical lenslets,HAL)設計，通過11圈1021個隱形的同心環排列的非球面微透鏡，使光線形成非聚焦的光束帶，在視網膜前方產生減緩眼軸增長的信號區域，從而發揮減緩近視進展的作用[39-40]。溫州醫科大學附屬眼視光醫院研究團隊臨床試驗結果表明，配戴HAL鏡片的兒童與配戴SVL的兒童相比，近視發展減緩67%(0.53D)，眼軸增長延緩64%(0.23mm)[39]。他們還通過觀察不同多點離焦設計近視控制鏡片對視功能的短期影響發現，與具有球面微透鏡的蜂巢設計離焦鏡片相比，具有HAL的同心環對配戴者的遠視力和對比敏感度影響更小[40]。

但是，目前國內外使用多點近視離焦鏡片預防兒童近視進展的時間相對較短，加上觀察跟蹤的時間不長，以及近視進展其他混雜因素的干擾，還需更多的臨床試驗來探討其在延緩近視發展中的有效性。

3.4角膜塑形鏡角膜塑形鏡即特殊逆幾何設計的硬性角膜接觸鏡，最初主要用來解除白天戴鏡的困擾，最早在2005年，Cho等[27]通過觀察配戴角膜塑形鏡及SVLs的35例7～12歲兒童2a后的變化，首次發現配戴角膜塑形鏡組兒童的眼軸增長值(0.29mm)僅為SVLs組兒童(0.54mm)的一半，玻璃體腔深度的相應增加在很大程度上彌補了這一差異。有學者針對低至中度近視兒童進行類似的臨床實驗研究發現，與戴SVLs或單焦點軟性角膜接觸鏡的變化相比，角膜塑形鏡的近視控制水平在32%～55%[27,41]。亦有學者的研究表明，角膜塑形鏡可以將近視兒童的眼軸增長率降低43%～63%[42]。配戴角膜塑形鏡后中心屈光狀態被完全或部分矯正，使戴鏡者視網膜相對周邊屈光度向近視方向漂移，且與配戴時長無關；配戴后角膜中周部變陡，周邊視網膜的離焦狀態也隨之改變[27,41,43-46]。瞳孔直徑也是影響角膜塑形鏡控制近視的重要影響因素，角膜塑形鏡配戴者瞳孔直徑增大可增強其周邊近視離焦的效應，進而強化近視控制效果[47]。

然而，角膜塑形鏡是否可以誘發對稱性的周邊屈光度改變仍存在爭議。Queirós等[44]的研究表明，配戴角膜塑形鏡1mo后，在鼻側和顳側25°可測得對稱的近視離焦。相反，也有報道戴角膜塑形鏡后呈現不對稱性的周邊近視離焦，如Kang等[43]的研究發現角膜塑形鏡治療3mo后只有在水平子午線鼻側視野中出現明顯的周邊近視屈光度。值得注意的是，由角膜塑形鏡引起的RPR變化很可能是由中央視軸的近視減少誘導的，亦有研究表明，角膜塑形鏡在周邊引起的最高近視離焦與中央視軸近視的屈光度相等[48]。

3.5多焦點軟性角膜接觸鏡軟性角膜接觸鏡(soft contact lens，SCL)尤其是單焦點SCL是否控制近視進展一直以來存在爭議，如Kwok等[49]給成年高度近視患者戴普通單焦點SCL，發現他們的周邊視網膜處于近視離焦狀態，由此推測SCL可能有助于控制近視的發展；但Wildsoet等[7]研究得出相反的結論，提示普通單焦點SCL并沒有控制近視發展的作用。隨著Kang等[50]通過嘗試多焦點SCL發現其能使周邊視網膜呈現近視離焦的狀態，學者們繼而把研究重點放在多焦點SCL控制近視的效果上。特殊設計的多焦點SCL可以完美模擬角膜塑形治療區，使得離焦環更加明顯，從而有效地減緩近視的進展[51]。相對于角膜塑形鏡及離焦框架眼鏡，多焦點SCL更符合高度近視患者的實際需求，并且配戴SCL的舒適性略勝一籌。

多焦SCL控制近視的基本原理都是在鏡片前表面多焦設計，提供清晰的遠距離視力，同時將近視離焦施加在相對周邊的視網膜上，以作為可能減緩眼軸延長的刺激延緩近視進展。球面像差和高階像差是大多數多焦SCL的固有特征，這些像差可能有助于多焦SCL近視控制效果[7]。目前關于控制近視進展的研究通常針對多焦點SCL的中心距設計來展開。

多焦點SCL已越來越多地用于控制兒童近視的進展，國際近視研究學會(International Myopia Institute，IMI)根據樣本量加權平均值統計2011～2016年發表的試驗研究結果指出，使用多焦點SCL干預后近視進展減慢38.0%，眼軸延長減少37.9%[7,52]。最近，多環雙光交替同心圓設計的MiSight鏡片在近視控制方面發揮了卓越的效果，Chamberlain等[53]一項MiSight鏡片控制近視的3a隨機臨床試驗結果表明，配戴MiSight鏡片的兒童與配戴普通日拋型單焦點SCL的兒童相比，近視發展減緩59%(0.73D)，眼軸增長延緩52%(0.32mm)。同心環設計的多焦SCL比漸進設計的多焦SCL對眼軸的延長控制效果更好，而它們對近視屈光度的控制效果相似[7]。

臨床試驗中可以看到戴多焦SCL兒童RPR的變化對近視進展的潛在影響，Wildsoet等[7]的研究表明鼻側30°、40°和顳側40°的相對周邊遠視屈光度與近視進展之間存在明顯的相關性；Pauné等[54]的研究發現戴多焦SCL第一年內，鼻側30°和顳側30°的RPR與眼軸長度的改變顯著相關。Pauné等[54]還發現配戴多焦SCL后高階像差的增加和相對周邊遠視離焦的減少，提出這兩種光學效應可能就是控制近視的潛在機制。

但是目前對于周邊離焦設計的軟性角膜接觸鏡的臨床研究較少，隨訪時間略短，周邊離焦軟性角膜接觸鏡影響近視發展的機制尚需大量臨床研究來進一步闡明。

4總結和展望

近視已成為全球一個重大的公共衛生問題，近視的防控工作引起了政府和民眾的廣泛重視。避免兒童發展成高度近視以降低發生嚴重視力障礙的風險，這是控制近視的主要目標。因此，就如何管理近視高危兒童并提供循證建議已成為眼科醫生的重要任務。基于周邊離焦技術控制近視的原理，許多減緩近視進展的光學產品如漸進多焦眼鏡、周邊離焦框架眼鏡、多點近視離焦框架眼鏡、角膜塑形鏡及多焦點軟性角膜接觸鏡得到了廣泛的應用，都取得了不同程度的近視控制效果。上述產品的應用研究未來會更加地深入，對其近視防控效果和機制還需要進一步明確，光學離焦技術控制近視還有很多關鍵技術諸如周邊離焦的檢測技術需要進一步的研究。