公立醫院臨床研究協調員的現狀與創新管理模式探索

劉裕

410000長沙市第一醫院國家藥物臨床試驗機構，湖南長沙

藥物臨床試驗

藥物臨床試驗是指以人體(患者或健康受試者)為對象的試驗，意在發現或驗證某種試驗藥物的臨床醫學、藥理學以及其他藥效學在相互作用下出現藥物不良反應，或者是人體對藥物吸收程度、代謝以及排泄等變化，以此確定藥物在實際使用過程中會產生什么樣的療效以及藥物安全性[1]。國外相關研究人員把臨床上試藥人員稱為志愿者，但是在我國會將這部分人員稱為“受試者”。在志愿者中，有身體健康的人群，也有患有不同疾病的患者，這樣可以讓試藥類型具有全面性特點。但是，在實際參與試藥的志愿者中，患者占據大部分，這樣選擇的主要原因是為了查看不同藥物在相互作用下產生的反應，對新藥的療效、安全性以及存在的不良反應。換言之，就是一個新的化合物或有效化學成分被發現，經過動物實驗證實有效后，想進一步證實該物質在人體是否同樣有效，并且是否有廣泛應用的前景。患者參加臨床試驗服用(使用)某種新藥前必須征得其本人或監護人的同意，臨床試驗最重要的一點就是必須符合倫理原則。也就是相關人員必須要給予試藥人員充分的尊重，必須要在滿足試藥者個人利益的前提下來進行。在試藥期間，試藥人員可以根據自己的意愿選擇是否停止試藥，無論試藥者做出怎樣的決定，相關人員都沒有權利進行干涉。總而言之，對臨床試驗進行精心設計，提升其實際可操作性，是提升人們對健康需要的主要方式，也是研制新藥提高效率的方式。

藥物臨床試驗的分期

藥物臨床試驗一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個階段和生物等效性試驗。

Ⅰ期臨床試驗：在第一階段臨床試驗中，主要包含了臨床藥理學、人體試驗安全評價、藥代動力學試驗，這樣做的主要目的是為制定藥物試驗方案提供基礎試驗依據。包括：①耐受性試驗，對人體試藥后的反應進行初步了解，確定人體服用藥物后的安全性，觀察試藥志愿者在服用藥物后身體出現的變化；②藥代動力學試驗，對藥物在人體中出現的反應以及變化進行了解，也就是對人體對藥物吸收情況、消除、代謝分布等多個問題進行了解。

Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段。這一期的主要目的就是通過人體服用藥物后產生的反應對藥物藥效進行評價，對藥物的作用以及安全性進行初步確定，這一階段是為下一階段的新藥研究提供方向。

Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。這一階段是為了對藥物的安全性、藥物作用、適應病癥以及不良反應等進行確定，對新藥進行整體性評價，通過風險評估的方式，為新藥注冊與審查進行準備。

Ⅳ期臨床試驗：為新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。在這一階段新藥研發的過程中，相關人員會將志愿者范圍進行擴大，對藥物廣泛性使用下出現的不良反應以及藥物作用療效等進行評價，對藥物對人體安全與風險進行評估，從而對藥物劑量以及其他研究進行改進與完善。

生物等效性試驗：指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，對相同藥物的藥效、藥物劑量進行對比，在同一環境下，對藥物在人體內的吸收程度，藥效作用以及人體吸收速度等進行比對與研究，對不同成分、藥劑的藥物進行對比與研究，尋找相同功效的藥物在人體內出現反應以及治療差異，并以此為基礎對臨床接受與運用這一藥物程度進行分析，也就是使其能夠與其他藥物進行替換。

我國公立醫院臨床試驗的監管機制

2004年3月-2019年12月，我國公立醫院臨床試驗機構實施資格認定制，開展對企業是否具有臨床試驗資格進行認定，相關單位想要進行臨床藥物研究，必須獲得國家食品藥品監督管理局的允許才可以進行相關試驗工作。此外，相關單位一定要在取得其他藥物臨床試驗機構和專業資格認定的醫療單位進行[2]。臨床試驗監管主要依靠有因核查、省級監管部門的日常檢查、藥物臨床試驗注冊品種核查和藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查。

臨床研究協調員(CRC)產生的背景及其定義：2015年臨床試驗“7.22 事件”暴露了我國臨床試驗的諸多質量問題。隨著我國對臨床試驗各項要求的不斷提升，對相關人員素質的提高等工作的開展，使我國臨床試驗中存在的問題逐漸得到完善，從根本上確保藥品的安全、有效。為此，專職的臨床研究協調員漸漸興起。

CRC 作為研究團隊的一員，指經主要研究者(PI)授權，并接受相關培訓后，在臨床試驗中協助研究者從事非醫學判斷的相關工作人員，是臨床試驗的執行者、協調者和管理者[3]。

CRC 的來源：目前，較常規的將CRC 分為院內CRC 和院外CRC。院內CRC 即臨床試驗機構或PI 自行聘用的CRC，現在已少用此種方式。院外CRC 與研究中心管理組織(SMO)形成勞動合同關系，是SMO的雇員。申辦方/合同研究組織(CRO)、SMO 和臨床試驗機構共同簽訂CRC 三方服務協議并由SMO 派遣CRC在臨床試驗機構承擔相關工作。

CRC 的職責：在臨床進行實驗時，經PI 授權，CRC 的主要工作包括但不限于：①幫助研究人員準備或者是遞交相關研究材料，如立項/倫理資料；②協助各個相關單位進行資料審核、合同簽署以及其他事物性工作；③協助研究者完成受試者訪視的相關工作；④根據要求對常規診療/藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)的原始數據進行管理；⑤協助研究人員進行監管，如發現不良行為或者是其他問題進行報告；⑥對受試者藥物依從性管理工作進行協助；⑦病例報告表/電子數據采集的填寫、錄入；⑧受試者樣本的處理及管理；⑨輔助研究人員對各項資料、儀器、物資等進行管理；⑩協助研究過程中工作人員與相關單位各項事務的溝通與管理；○1協助研究者與申辦方/CRO、稽查人員溝通；○12協助研究者申請受試者補貼的報銷以及收集、核實受試者相關票據；○13其他由研究者安排的非醫學判斷的工作。

由此可見，CRC 作為臨床試驗團隊成員之一，全程參與臨床試驗，負責試驗數據的收集以及與受試者直接溝通等重要工作。同時，CRC 在PI 授權下承擔著協調和管理臨床試驗任務的職責,是申辦方/CRO、研究者、受試者和機構之間的紐帶[4]。所以，CRC 在臨床試驗過程中扮演著重要的角色，與臨床試驗的質量息息相關。

存在的問題：由于行業供求關系的不平衡，導致CRC 這個如此重要的角色，在現階段存在諸多問題。①國家沒有統一的標準，CRC 的背景專業各異，所學專業不一樣，導致其知識結構和能力參差不齊。②CRC 入職前缺乏統一固定的培訓。絕大多數CRC為應屆畢業生直接招聘入職，沒有任何臨床實踐經驗。CRC 的入職前培訓依托其供職的SMO 公司。SMO 公司的實力及其培訓水平直接決定CRC 的受培訓狀況。③CRC流動性強，人員隊伍極不穩定。不管從哪個方面來講，一定要對CRC 制定明確、統一的從業要求，由于行業歸屬不確定，CRC 缺乏行業認同感[5]。CRC 交接頻繁，給臨床試驗機構以及試驗本身帶來很大的困擾。CRC 交接時很容易產生對事物理解的偏差和遺漏，臨床試驗機構需要頻繁地對新CRC 資質進行審核，對其進行帶教。另外，CRC 與受試者溝通交流能力的不足影響受試者的感受，或者影響受試者權益；處理樣本及試驗數據能力的高低影響試驗數據可靠性；與試驗各方的溝通交流的能力影響信息傳達的準確性和及時性；對機構制度、SOP等不熟悉會導致辦事流程上的紊亂與效率低下。

綜上，對CRC 進行規范管理，對于保護受試者權益、保證試驗數據科學性、提高試驗質量及可信度等均至關重要。

國內外的管理經驗：美國CRC 基礎教育主要為邊工作邊學習(OJT)。在工作人員從事相關工作的時，需要定期參加相關學習、探討會以及進行繼續教育等。在日本,培訓和認證CRC 人數最多的是SMO 協會，這個協會為相關研修人員制定統一的學習教材與資料，對每一名CRC 工作人員都采取相同的教育模式，即“基礎教育-業務教育-繼續教育”，同時，在這些人員接受教育時，必須要修到要求規定學時后才可以從事相關工作，并且與協會相關會員單位在制定相關培訓計劃以及制度時，也會按照教材進行制定，協會每年都會定期開展從業人員資格認證考試，只有考試合格后，才可以獲得相關證書，從事相關行業工作[6]。

北京醫院臨床試驗研究中心王欣等[7]，實地走訪考察了日本SMO協會、有明醫院等機構，介紹了日本CRC行業的培訓和認證。他們認為，開展與CRC相關的系統的、規范的培訓活動既可以是提升CRC質量基本保證，是促進CRC向專業化發展的有效方式。四川大學華西醫院探索出適合該院的CRC 人員培訓體系，編撰了培訓提綱及教材，建立了全院CRC 培訓課程、年度培訓計劃及嚴謹的考核機制[4]。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院徐懿萍等[5]認為，從事CRC 相關工作的人員首先要擁有一定的知識儲備，并在經過正確且系統的培訓后工作素質有明顯提升，對于CRC 工作人員的從業資格進行確定，并制定從業規定，從行業發展以及規范等多個方面對相關工作人員的從業資格以及資質進行考核，以此來保證臨床研究工作的有效性。長春中醫藥大學附屬醫院采取與SMO 公司共同管理CRC 的模式，建議細化CRC 績效考核機制，建立符合醫院特點的職業培訓系統[8]。

CRC 勝任特征模型：1973年，哈佛大學教授Mcclel Land 首先提出勝任特征的概念。郭妍婷等[9]通過文獻研究、工作分析，應用洋蔥模型(分層)理論研究首次建立了CRC勝任特征模型。通過修正勝任特征構成要素的定義，得到4 個一級指標、23 個二級指標。并且利用層次分析法，確定了CRC勝任特征權重。

CRC 勝任特征模型的研究結論指出，一名合格的CRC，最重要的是責任心，其次是主動性，數據錄入時嚴謹細致，保證數據完整真實、可溯源，并能妥善處理各種突發情況。此外，CRC 應熟悉臨床試驗的操作流程和試驗相關資料。動機在勝任特征中占據重要地位，CRC 應將保證臨床試驗的客觀、真實，保障受試者的權益作為工作的出發點。慎獨精神體現的是對受試者、試驗數據、醫藥研發環境的誠信。作為CRC，還應踏實敬業，積極進取，掌握患者管理流程，熟悉臨床試驗相關法律法規，運用良好的溝通協調能力和時間資源管理能力協調試驗各方，管理好臨床試驗。因此，提高CRC的整體素質、水平和工作勝任能力，對提高臨床試驗質量具有重要意義。

創新管理的初步探索

基于CRC 勝任特征模型得出合格CRC 的標準，那么在管理過程中，可以將此標準作為管理目標，依據目標制定相關的管理策略。

建立管理制度和標準操作規程：起草并建立CRC 管理的相關制度和標準操作規程(SOP)，作為臨床試驗機構相關制度、SOP 的重要組成部分。SOP 中需要細化CRC 管理的所有內容、方式、流程，嚴格依照SOP 對CRC 實施管理。編寫CRC 工作手冊或工作指引，內容涵蓋醫院層面的規章制度、臨床試驗機構及專業層面的與試驗開展關系密切的制度、SOP，以及相關的辦事流程與指引。例如開具增值稅發票的辦事流程、受試者補貼報銷的辦事指引等。

統一入職門檻和標準：CRC 的背景專業必須是醫藥護相關專業，本科及以上學歷。CRC 必須有不少于32 個學時的GCP 知識培訓經歷并獲得證書。一般要求CRC 有一年以上臨床試驗工作經驗，如為應屆畢業的生，應于入職前在臨床試驗機構跟隨高一級CRC 進行見習、實習，跟項目，時間不得少于3 個月。CRC 正式上崗前應經過臨床試驗機構辦公室(簡稱機構辦)組織面試，如面試未通過不予接受；面試通過者向機構辦遞交其SMO 公司委派函和備案資料，并且簽署機構保密協議。機構辦為CRC 制作發放專用胸牌或工作證。

加強過程中管理：上崗后由機構辦定期對CRC開展培訓，頻率每月1 次或每2 個月1 次，可根據實際情況或制定的SOP確定。培訓內容常規為新的法律法規、行業動態、CRC 手冊中的內容等。還可以針對試驗過程中的藥品管理、資料管理、方案違背、嚴重不良事件報告、質控問題等具體案例，提取出來討論，交流處理經驗，避免再次發生或減少發生次數。以此提高CRC 分析問題、解決問題的能力，以及處理突發情況的能力。同時，可組織CRC 進行工作匯報，每月1 次或每2 個月1 次，依據臨床試驗機構項目承接及項目入組情況確定。

增強歸屬感：要求CRC 參與醫院及所在科室的一般事務或培訓，必要時參加輔助科室的培訓，包括但不限于業務知識、人格塑造、人生規劃等方面的講座，提高CRC 的歸屬感與融入感。表現出色的CRC，可以將之納入機構質控員隊伍，參與項目質控，提高業務能力和職業獲得感，同時對其所在SMO 公司給予一定政策上的優待。創造條件為CRC 提供專門的辦公區域或工作室，并配備一定的設施設備。通過合理方式維持機構內CRC隊伍的穩定性。

評價與考核：依據CRC 勝任特征，以試驗各個環節為切入點，制定量化評分表。評分指標有試驗操作流程、病例報告表/電子數據采集錄入、樣本處理與管理、資料遞交、與受試者及試驗各方溝通能力等，并且綜合受試者、SMO 公司、申辦方、機構辦、PI、研究團隊成員及倫理辦公室各方對CRC 的評價，評價與考核可每季度1 次或半年1 次。相關單位應將此評價考核結果存檔，作為CRC 的個人檔案，在行業內通用。

總結

2020年實施機構備案制以來，已有千余家機構可開展臨床試驗；現階段國家鼓勵創新藥研制，也給臨床試驗機構帶來新的機遇，將需要更多的CRC 參與到臨床試驗工作中。CRC 的工作能力與服務態度影響著臨床試驗的質量，加強其管理對臨床試驗的開展至關重要，希望行業內能逐步建立起一套規范、統一的CRC 評價體系和標準，讓CRC 的職業更明朗，隊伍更穩定，也以期為新備案的臨床試驗機構在CRC管理上提供一些啟發和借鑒。