冠狀動脈微循環障礙治療策略

王依陽，程功，李兆，馮盼盼，張驥，賈碩，蔣紅英，任園園

心絞痛困擾了全球近1.12億人，常規臨床診療思維中，心絞痛的發生主要與冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）相關，然而冠狀動脈檢查發現，高達70%的患者心外膜下冠狀動脈是正常的，并不存在血管阻塞現象［1-2］。一項薈萃分析提出，在相同年齡、性別人群中，非阻塞性冠狀動脈病變也會增加心絞痛患者的死亡率［3］，并且因為診斷、治療不準確以及癥狀的反復發作，嚴重影響患者的生存質量，在心理和經濟上給患者帶來負擔，導致患者抑郁等不良情緒［4］。

冠狀動脈非阻塞性心絞痛分為微血管性心絞痛和冠狀動脈痙攣性心絞痛，前者是由冠狀動脈微循環障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）引起，CMD是一種以冠狀動脈微循環無法調節心肌灌注為特征的疾病，由于心肌缺血導致心肌耗氧量增加、小動脈擴張能力下降及冠狀動脈微血管痙攣，進一步引發患者心絞痛或類心絞痛癥狀［5］。近年越來越多的證據表明，CMD已經成為心血管疾病發生發展過程中重要的一部分，并且與患者發生不良心血管事件相關［6］。由于常規介入治療不能直接作用于冠狀動脈微循環，因此藥物治療是CMD患者的最優選擇。目前對于CMD患者仍采取經驗性治療［7］，缺乏系統的指南來規范臨床治療方案。本文將以CMD研究為基礎，綜述CMD治療管理策略。

1 CMD的診斷及病理過程

近年有學者提出了CMD的診斷標準：（1）有心肌缺血癥狀；（2）無阻塞性CAD；（3）影像學檢查存在客觀心肌缺血證據；（4）存在冠狀動脈微循環功能受損證據。滿足以上4條標準即可診斷為CMD，而只滿足三項則高度懷疑CMD［7］。

冠狀動脈包括三個節段：心外膜下冠狀動脈（直徑＞400 μm）、前小動脈（直徑為100～400 μm）、小動脈（直徑＜100 μm）［8］，其中前小動脈和小動脈構成了冠狀動脈微循環，被稱作“心臟電阻回路”，負責調節和分配血流，為機體提供氧及營養物質，滿足局部組織代謝的動態需求［9］。靜息狀態下，心肌細胞大約提取75%的血氧；而在非靜息狀態下心肌細胞耗氧量增加，進而導致心肌血流量增加［7］。當冠狀動脈微循環發生功能或結構改變時，心肌血流量也會隨之受到影響，進一步導致心肌細胞缺血缺氧，引起心絞痛癥狀。

2 CMD的藥物治療

2.1 他汀類藥物 他汀類藥物作為冠心病二級預防藥物常用于治療高膽固醇血癥和心血管疾病患者，可預防動脈粥樣硬化性斑塊的發展及其并發癥的發生，可以減少隨后的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生情況。早期臨床研究證明，冠心病患者采取辛伐他汀治療后，除血脂水平降低外，患者整體心肌血流量也明顯提高［10］。FáBIáN等［11］研究顯示，辛伐他汀可以改善CMD患者血流介導的血管舒張功能（flow-mediated dilation，FMD）。PIZZI等［12］對CMD患者給予阿托伐他汀40 mg/d治療6個月后，發現患者FMD改善，并且血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平降低，提示阿托伐他汀在改善CMD患者血管舒張功能的同時可降低體內氧化應激水平。ZHANG等［13］研究結果也顯示，接受他汀類藥物治療后，CMD患者血清一氧化氮水平升高，內皮素水平降低，表明他汀類藥物可以改善CMD患者血管內皮功能。SOLBERG等［14］研究結果顯示，瑞舒伐他汀并不能改善CMD患者的微循環阻力指數（index of microvascular resistance，IMR）。一項大型回顧性臨床研究納入23 494例CMD患者，對其進行長期隨訪后發現，他汀類藥物治療可降低CMD患者MACE發生率［15］。以上研究結果提示他汀類藥物在改善CMD患者血管內皮功能、降低氧化應激水平以及改善外周血管擴張功能方面均具有確鑿證據，并且可改善患者長期預后，減少MACE的發生，但關于冠狀動脈微循環血流的改善仍缺乏相關證據，仍需要大量前瞻性研究提供更多的數據。當前歐洲心臟學會指南建議，慢性冠脈綜合征患者使用他汀類藥物治療，包括CMD患者［1］。

2.2 抗血小板藥物 作為抗血小板藥物，P2Y12受體拮抗劑被報道可能通過腺苷介導的血管舒張作用而保護冠狀動脈微循環，改善內皮細胞功能，并且可以抑制血小板釋放儲存的炎性遞質，最終減輕CMD［16］。既往研究表明，行PCI的冠心病患者給予替格瑞洛或氯吡格雷治療后，其IMR無統計學差異［17］。然而CHOI等［18］研究對比了替格瑞洛與氯吡格雷對CMD患者的影響，結果顯示，替格瑞洛改善冠狀動脈微循環功能的效果優于氯吡格雷。由于動脈粥樣硬化與CMD之間的密切聯系，低劑量阿司匹林（或阿司匹林不耐受情況下的替代抗血小板藥物）是患者治療的重要組成部分［19］。但目前關于阿司匹林改善冠狀動脈微循環功能的證據仍然不足，但是作為冠心病二級預防藥物的重要組成之一，阿司匹林可作為治療中的輔助用藥，以預防動脈粥樣硬化，減少CMD的危險因素。

2.3 ACEI/ARB 研究證明，抑制腎素-血管緊張素軸可以改善冠狀動脈微循環功能以及冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）［20］。早期研究指出，給予CMD患者依那普利治療后，可改善其心電圖相關指標，緩解心臟缺血癥狀［21］。CHEN等［22］研究顯示，CMD患者長期使用依那普利可以降低血漿非對稱二甲基精氨酸水平，并改善患者內皮一氧化氮生物利用度和冠狀動脈微循環功能。一項隨機雙盲臨床研究將78例CFR＜3.0的女性冠狀動脈非阻塞性冠心病患者隨機分為治療組與對照組，治療組在常規療法基礎上加用ACEI——奎那普利，對照組加用安慰劑，結果顯示，治療16周后，治療組患者CFR高于對照組［23］。RUSSELL等［24］研究顯示，給予CMD患者厄貝沙坦治療后，其動態心電圖相關指標及胸痛癥狀較安慰劑組明顯改善。HIGUCHI等［25］研究顯示，纈沙坦可以改善CMD患者的CFR，對冠狀動脈微循環功能的改善有利。綜上，無論是ACEI還是ARB，均會對冠狀動脈微循環產生有利影響，ACEI可以改善CMD患者冠狀動脈微循環功能以及長期預后，降低患者死亡等不良事件發生率。

2.4 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑具有舒張血管作用，因此也可以改善冠狀動脈微循環的血流，其中奈比洛爾是一種高選擇性的β1-受體阻滯劑，其通過激活內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）途徑、抑制內皮素1（endothelin-1，ET-1）合成而舒張血管，最終改善CMD患者癥狀［9］。一項單盲隨機前瞻性研究中，給予CMD患者5 mg奈比洛爾或50 mg美托洛爾治療2周后可明顯改善其血漿內皮一氧化氮、L-精氨酸和非對稱二甲基精氨酸水平，并且明顯改善患者心肺運動試驗相關指標，其中奈比洛爾對各指標的改善程度較美托洛爾更明顯，提示β-受體阻滯劑可以改善冠狀動脈微循環內皮功能并且減緩患者相關癥狀［26］。另一項研究中，給予CMD患者美托洛爾50 mg/次、2次/d，治療1個月后患者ET-1、血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平降低，提示β-受體阻滯劑可改善冠狀動脈微循環功能［27］。然而BARBATO等［28］研究中，CMD患者美托洛爾治療前后IMR無統計學差異。研究表明，β-受體阻滯劑對于部分CMD患者有效［29］。近期有動物實驗結果顯示，β-受體阻滯劑可通過增加一氧化氮敏感性而促進冠狀動脈微血管擴張，從而保護冠狀動脈微循環功能［30-31］。

綜上所述，目前部分研究提示，β-受體阻滯劑可以保護冠狀動脈微循環功能，促進冠狀動脈微血管擴張，并且可以改善患者癥狀。但仍有研究結果與之相反，β-受體阻滯劑對CMD患者具的影響及作用機制仍需進一步研究探討。

2.5 硝酸鹽類藥物 目前硝酸鹽類藥物對于CMD并沒有顯示出治療作用，因此通常不將此類藥物作為一線用藥［32］。RUSSO等［33］研究指出，短效硝酸鹽類藥物在緩解心外膜冠狀動脈疾病患者癥狀和改善運動應激試驗結果方面有效，但對CMD患者具有較低效果。而另一項研究也指出，異山體素-5-單硝酸酯未明顯改善CMD患者心絞痛癥狀，同時對冠狀動脈微循環功能無改善作用［34］。目前眾多研究提示，硝酸鹽類藥物治療CMD并沒有明顯的作用，但有研究證明，當硝酸甘油與L-半胱氨酸或乙酰半胱氨酸聯用時，可能由于生成了硝基半胱氨酸，增強了CMD患者對硝酸鹽類藥物的敏感性，這為CMD患者硝酸鹽類藥物敏感性低提供了潛在的藥理學解決方案［35］。

2.6 尼可地爾 尼可地爾作為一種新型ATP敏感的鉀通道激動劑，對冠狀動脈微循環具有多種潛在的有益作用，如優先擴張直徑＜100 μm的冠狀動脈微血管及減輕內皮功能障礙、氧化應激和炎性反應［36］。早期研究提示，冠狀動脈微血管性心絞痛患者接受尼可地爾治療后，其心肺運動試驗相關指標明顯改善［37］。一項隨機對照試驗結果顯示，尼可地爾可更明顯地改善CMD患者靜息心電圖和運動負荷試驗情況，并降低血漿ET-1水平，升高一氧化氮水平［38］。研究表明，穩定型心絞痛患者PCI前、后靜脈注射尼可地爾，可降低IMR并且降低血清肌鈣蛋白水平。KOSTIC等［39］研究也證實，ST段抬高型心肌梗死患者PCI后服用尼可地爾可明顯降低其IMR。近期一項前瞻性研究將CMD患者隨機分為尼可地爾組和常規治療組，結果顯示，尼可地爾較常規治療方案能更有效地改善患者的IMR，同時更好地降低血清脂聯素、超敏C反應蛋白水平，提高治療效果［40］。但近期一項薈萃分析指出，尼可地爾治療冠狀動脈微血管性心絞痛的安全性及預后方面缺乏高質量的隨機對照試驗，因此無法明確其安全性及對預后的影響［41］。綜上，尼可地爾對CMD患者的治療效果已被多個研究證實，但目前仍無法準確評估藥物安全性及患者預后情況，期待此方面的進一步研究，以為臨床用藥提供更多證據。

2.7 中成藥制劑 目前臨床實踐及相關研究證明，中成藥制劑在治療CMD時常多靶點起效，對患者產生較小的不良反應，并且療效較為顯著［42］。一項薈萃分析指出，葛蘭心寧軟膠囊可以有效改善冠心病患者心絞痛癥狀，降低血清ET-1水平，升高一氧化氮水平，并改善患者血脂指標［43］。動物實驗也指出，葛蘭心寧軟膠囊可以保護內皮細胞功能［44］，但目前針對CMD仍缺乏相關臨床試驗，以期進一步探討其對CMD患者的治療效果。

2.8 其他藥物 鈣通道阻滯劑是世界范圍內治療冠狀動脈痙攣的主要藥物［45］，早期有研究證明，地爾硫卓可以改善CMD患者臨床癥狀及運動耐受性，但對于冠狀動脈微循環血流情況無明顯改善［21］。雷諾嗪可抑制晚期鈉通道并且降低心肌細胞內鈣離子濃度，改善心室舒張功能從而改善冠狀動脈微循環功能［46］，目前關于雷諾嗪對于CMD患者治療效果的臨床研究結果仍存在矛盾。MEHTA等［47］研究提示，CMD患者經雷諾嗪治療后其癥狀及CFR均改善；而VILLANO等［48］研究顯示，雷諾嗪僅能改善CMD患者癥狀，對于CFR沒有明顯的改善作用。近期一項薈萃分析指出，雷諾嗪可以改善CMD患者CFR及西雅圖心絞痛量表評分，但對于心絞痛發生率以及治療滿意度并未產生有利的影響，所以仍需要大量的前瞻性試驗來進一步探究其作用［49］。曲美他嗪在CMD患者中卻顯示出不同的治療結果。NALBANTGIL等［50］研究顯示，與安慰劑相比，曲美他嗪可明顯降低CMD患者ST段壓低發生率，而LEONARDO等［51］的研究中卻沒有顯示出曲美他嗪有治療效果。磷酸二酯酶Ⅲ型抑制劑西洛他唑也可用于CMD患者的治療，研究指出，西洛他唑可以改善CMD患者的CFR以及心絞痛相關癥狀，在一定程度上提高患者生活質量［52-53］。另外，雌激素代替療法也曾被報道對CMD患者有益［54］，但也有研究否認了這一觀點，因此一般在使用雌激素代替療法前，應首先由專科醫生評估此治療方案的利弊［32］。

3 CMD的非藥物治療及日常管理

研究表明，在壓力控制間斷性冠狀動脈阻塞（pressure controlled intermittent coronary sinus occlusion，PICSO）中，使用球囊導管控制冠狀竇壓力的間歇性升高，可能通過促進低灌注或缺血心肌的逆行灌注而對心臟供血產生有利影響［55］。一項非前瞻性隨機試驗結果顯示，CMD患者PCI后行PICSO治療，可以明顯降低患者IMR，改善冠狀動脈微循環供血，并且有利于改善患者的長期預后［56］。

歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology，ESC）指出，CMD的危險因素（包括糖尿病、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、吸煙和年齡）與心外膜大血管疾病的危險因素沒有區別，并且這些危險因素之間存在協同作用［57］。因此CMD患者的日常管理最重要的是控制心血管危險因素，其中高血壓、糖尿病和高脂血癥的適當管理以及戒煙至關重要，因為這些均會損傷冠狀動脈微循環功能［58］。肥胖會導致冠狀動脈及心臟周圍聚集越來越多的脂肪，進而引起炎性反應。BOVE等［59］研究發現，女性CMD患者體質量減輕后，盡管其冠狀動脈微循環功能沒有明顯改善，但相關風險因素減少，癥狀也得到了明顯改善，可見健康地減輕體質量也可以使CMD患者獲益。對CMD患者進行綜合管理，嚴格控制血糖、血壓及血脂，合理安排低糖、低脂飲食，體質量超重的患者進行合理減重，嚴格督促患者戒煙限酒，通過安全宣教提高患者依從性，從而達到改善患者預后、提高患者生活質量、使患者最大程度獲益的目的。

4 小結與展望

近年來，關于CMD的研究越來越多，這些研究從不同層面介紹了CMD的發生、發展的過程，并且一系列臨床研究評估了多種藥物對該類患者的治療效果。但目前對于CMD患者仍然采取經驗性治療，并沒有形成系統的治療方案，雖然相關的研究層出不窮，但部分藥物的治療效果仍然存在爭議，患者癥狀得不到有效緩解，給患者經濟、生活質量及精神狀態造成一定的影響。未來相信隨著臨床研究的推進以及相關無創檢查技術的發展，臨床對于CMD的診斷更加準確、及時，對其治療方案有更深層的研究，將會形成更加完善的治療方案及管理措施，以改善患者預后，提高患者生活質量，使患者更大程度獲益。

作者貢獻：王依陽進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，論文撰寫及修訂；程功、李兆、馮盼盼、張驥、賈碩、蔣紅英、任園園進行文章的可行性分析；程功負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。