慢性阻塞性肺疾病穩定期藥物治療的研究進展

趙思維，曹曉紅

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續性呼吸系統癥狀和氣流受限為特征的疾病，常引起呼吸道和肺泡異常［1］。WHO統計數據顯示，2016年全球COPD患者高達2.51億，每年死亡約300萬人，占總死亡人數的5.3%，預計到2060年將達到6.7%［2］。COPD導致全球發病率和病死率增加，是重大公共衛生問題。COPD急性加重是促使患者肺功能快速下降的重要因素，明顯增加了患者的住院率和病死率［3］。因此對慢性阻塞性肺疾病穩定期（stable chronic obstructive pulmonary disease，SCOPD）患者進行個體化評估，選擇合適的藥物進行長期規范、個體化治療是預防其急性加重的關鍵措施。

COPD的特征是氣管、肺泡和微血管炎癥呈進行性發展，在其發生及發展機制中，炎癥及氧化應激、氣管損傷、感染形成惡性循環，而COPD急性加重極大促進了上述惡性循環的加劇，因此，打破上述惡性循環可有效預防SCOPD患者急性加重的風險。更好地了解COPD的臨床表型和生物內型對于制定精準治療策略至關重要，預防SCOPD患者急性加重的治療以吸入性藥物為主，其中包括不同類型及組合的藥物，但部分患者使用吸入性藥物后仍然出現急性加重或癥狀緩解不明顯，因而慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）建議，對于這類患者采用口服藥物輔助治療［4］。本文簡述了SCOPD藥物治療的種類，包括吸入性藥物、非吸入性藥物及靶向藥物，并對如何規范化進行個體化藥物治療以及藥物治療相關機制做一綜述。

1 吸入性藥物

1.1 單聯療法 長效支氣管擴張劑是治療SCOPD的最佳藥物，長效毒蕈堿受體拮抗劑（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）可用于SCOPD的維持治療。越來越多的證據表明，LAMA不僅可以通過阻斷氣管平滑肌上表達的毒蕈堿乙酰膽堿受體（muscarinic acetylcholine receptors，mAChRs）來調節氣管收縮功能和氣管高反應性，還可以通過抗炎機制來調節氣管收縮功能和氣管高反應性［5］。一項動物實驗表明，LAMA可以減少黏液的產生［6］；噻托溴銨（tiotropium，TIO）可以減少SCOPD患者痰液分泌，降低痰液黏度［7］。TIO預防COPD急性加重與改善過度充氣和氣管黏液過度分泌有關。一項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，SCOPD患者使用LAMA治療可明顯減少急性加重和嚴重不良事件發生情況及改善第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1），且該研究證實了LAMA在降低SCOPD患者急性加重發生率方面優于長效β2-受體激動劑（long-acting β2adrenoceptor agonist，LABA）；亞組分析結果顯示，采用LABA治療后患者下呼吸道感染和高血壓發生率雖然降低但明顯高于采用LAMA治療的患者［8］。對于SCOPD患者，LAMA可能是比LABA更好的治療方法，其在減少急性加重的同時，可改善FEV1，具有更低的嚴重不良事件發生風險。

1.2 雙聯療法 雙聯療法包括雙支氣管擴張（LABA/LAMA）聯合制劑和含有吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）的（ICS/LABA）聯合制劑，支氣管擴張劑仍是預防SCOPD患者急性加重的基石，目前推薦使用LABA/LAMA聯合制劑進行對癥治療［9］。對于輕至中度SCOPD患者，LABA/LAMA聯合制劑（茚達特羅/格隆溴銨、烏美溴銨/維蘭特羅或TIO/奧洛他特羅）可明顯改善其肺功能和生活質量，其中烏美溴銨/維蘭特羅可明顯降低患者急性加重發生率［10］。薈萃分析顯示，ICS還可用于2型炎癥/嗜酸粒細胞增多以外的COPD表型，且ICS/LABA聯合制劑治療效果優于單聯療法［11］。LEE等［12］研究顯示，ICS/LABA聯合制劑比單聯療法對SCOPD患者肺功能、臨床癥狀、生活質量和急性加重的影響更大。然而，大多數研究受試者為急性加重發生風險較低的SCOPD患者，而針對高風險患者的研究證實，與LABA/LAMA聯合制劑相比，ICS/LABA聯合制劑能更明顯地降低COPD急性加重發生風險，且LABA/LAMA聯合制劑比單聯療法更有效［13］。藥物可能的作用機制為：（1）LABA/LMMA聯合制劑：LAMA通過阻斷毒蕈堿型膽堿受體M3通路起到抗炎作用，LABA激活β2受體的同時會增強抗炎效果，突觸前β2受體的激活導致乙酰膽堿的釋放減少，起到松弛氣管平滑肌的作用［14］。（2）ICS/LABA聯合制劑：LABA可通過逆轉皮質類固醇抵抗而增加ICS的抗炎效果，還可通過抑制PI3-激酶-δ和激活組蛋白去乙酰化酶2（糖皮質激素受體活性所需的輔助因子）的表達，以及通過增加糖皮質激素受體從細胞核到細胞質的募集使其抗炎作用增強，從而預防SCOPD患者急性加重。然而，有研究證明，與ICS/LABA聯合制劑相比，經LABA/LMMA聯合制劑治療后SCOPD患者急性加重發生率低［13］，但有一項大型試驗結果［15］與之相矛盾。因此，應該尋找何時啟動ICS治療才可以減少SCOPD患者急性加重的發生。GOLD建議，以SCOPD患者血嗜酸粒細胞計數100個/μl為切點，或在使用支氣管擴張劑基礎上出現1次中度急性加重，可考慮啟動ICS治療［4］。此外，研究表明，在血嗜酸粒細胞計數升高的患者中，ICS預防SCOPD患者急性加重的效果更好，但在血嗜酸粒細胞計數低于100個/μl的患者中治療效果有限［16］。WISDOM研究事后分析顯示，血嗜酸粒細胞計數升高的SCOPD患者撤除ICS治療后急性加重風險明顯增加［9］。這進一步確定了ICS在預防SCOPD患者急性加重中的重要地位。

1.3 三聯療法 目前，已經認可SCOPD治療中藥物升降級，因此對于雙支氣管擴張聯合制劑治療后仍頻繁急性加重的COPD患者，應積極嘗試三聯療法。三聯療法包括固定劑量三聯療法和多重自由組合三聯療法。對于以重度肺功能損傷為主且有急性加重頻繁發作史的SCOPD患者，三聯療法可減少中度和重度急性加重的發作。三聯療法使SCOPD患者中度和重度急性加重的年發生率與LABA/LMMA聯合制劑相比降低了15%～52%，與ICS/LABA聯合制劑相比降低了15%～35%，與LAMA相比降低了20%，且血嗜酸粒細胞計數升高或既往急性加重頻繁發作的患者和既往有吸煙史的患者絕對獲益更大［17］。KRONOS研究證實，三聯療法比雙聯療法在改善患者肺功能以及降低急性加重發作風險方面更有優勢［18］，但該研究以肺功能改善為主要研究終點。同年發表的IMPACT研究，以急性加重發作風險為主要研究終點，證實三聯療法能進一步降低SCOPD患者中度和重度急性加重發生率及改善其肺功能［13］。一項頭對頭研究（TRIBUTE）顯示，三聯療法可明顯降低伴有嚴重或非常嚴重的氣流受限及盡管接受維持治療但仍有急性加重病史的SCOPD患者中度和重度急性加重發生率，而不會增加肺炎發生風險［19］。然而關于三聯療法藥物的給藥方式對患者的影響，不同研究間有不同的觀點，BREMNER等［20］研究證明，在肺功能、生活質量和安全性方面，氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅固定劑量三聯療法僅優于其自由組合三聯療法。LIPSON等［13］研究證明，與氟替卡松/維蘭特羅或烏美溴銨/維蘭特羅二聯療法相比，氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅固定劑量三聯療法可降低SCOPD患者中度或重度急性加重發生率，并降低患者住院率。然而兩項隨機對照試驗比較了固定劑量三聯療法與ICS/LABA二聯療法加LAMA治療SCOPD患者的療效的差異，結果顯示，兩組中度和重度急性加重發生率比較無統計學差異，同時在FEV1、呼吸困難評分、總死亡率方面亦無統計學差異［21-22］。目前，對于含ICS的三聯療法有不同的觀點，KRONOS研究證明，與雙支氣管擴張聯合制劑相比，含ICS的三聯療法未增加SCOPD患者肺炎發生風險［18］。然而有研究發現，含ICS的三聯療法組肺炎發生率明顯升高［16］。同時有研究發現，含ICS的三聯療法對肺炎風險的影響可能與使用的ICS不同有關［19］。其中氟替卡松可能與肺炎風險較高有關。一項系統評價結果顯示，與布地奈德相比，接受氟替卡松治療的患者發生肺炎和重癥肺炎的風險分別增加了13.5%和14.4%［23］。

1.4 辨證分析ICS 近年來，從GOLD相關指南中關于ICS預防SCOPD特定亞群患者急性加重的精準治療方案的變革來看，無論是含ICS的雙聯療法還是三聯療法，均有充分的證據證實含ICS的療法對降低SCOPD患者急性加重發生風險有益［4］。中性粒細胞是COPD發病機制的主要“參與者”，COPD患者氣管中中性粒細胞明顯增多，且與疾病嚴重程度密切相關［24］。盡管COPD患者主要表現為中性粒細胞明顯升高，但急性加重期嗜酸粒細胞明顯升高，因此，嗜酸粒細胞也是反映COPD病情惡化的潛在指標。血嗜酸粒細胞計數升高與COPD急性加重、死亡率增加或肺功能下降相關［25］。GOLD建議，將含ICS的療法用于治療SCOPD和急性加重，尤其是血嗜酸粒細胞計數升高患者［4］。在SCOPD患者中，37.4%的患者血嗜酸粒細胞分數≥2%［26］，此閾值可以預測患者對含ICS的療法的敏感性，從而降低SCOPD患者急性加重發生風險［27］。一項Meta分析表明，含ICS的療法治療血嗜酸粒細胞分數≥2%、血嗜酸粒細胞計數≥150個/μl、血嗜酸粒細胞計數≥300個/μl的SCOPD患者后急性加重發生風險分別降低20%、35%、39%［28］。

然而真實世界研究表明，無論疾病表型和潛在炎癥如何，含ICS的療法在SCOPD患者中存在過度使用的情況［29］。而且ICS會增加不良反應，尤其是肺炎的發生風險［30］。有研究顯示，ICS與結核病和分枝桿菌病發生風險有關，且在既往有結核病史的患者中，ICS與口腔念珠菌病和發音困難的發生有關，但ICS與糖尿病和骨折風險之間的相關性尚不明確，僅在大劑量使用ICS時才有關［30］。因此，ICS在SCOPD中的最佳使用劑量仍值得深入研究，臨床醫師開出含ICS的療法的處方時應綜合考慮患者疾病表型、臨床獲益和不良事件發生風險。所以，對于含ICS的療法主要推薦用于使用支氣管擴張劑進行常規治療但急性加重仍頻繁發生且血嗜酸粒細胞計數升高的SCOPD患者。

2 非吸入性藥物

2.1 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑包含非選擇性磷酸二酯酶抑制劑（茶堿類藥物）和選擇性磷酸二酯酶抑制劑〔磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）抑制劑〕。GOLD建議，將磷酸二酯酶抑制劑作為長效支氣管擴張劑輔助治療藥物［4］。研究表明，在含ICS的療法中添加茶堿類藥物可降低患者急性加重發生率、改善肺功能和增強抗炎效果，茶堿類藥物與ICS存在協同作用，其中茶堿類藥物通過增強組蛋白去乙酰化酶2活性來增強和恢復ICS的抗炎作用［31］。薈萃分析顯示，低劑量茶堿類藥物作為含ICS的療法的輔助治療并沒有降低SCOPD患者急性加重發生率，但住院率和死亡率隨著茶堿類藥物劑量的增加而增加［32］。此矛盾結果可能與低劑量茶堿類藥物缺乏體內生物學活性、茶堿水平太低無法達到效果、抗炎作用不能長期維持有關，茶堿類藥物治療范圍窄，不良反應發生率高，即使血漿藥物濃度在參考范圍內也可能發生不良反應。所以應盡可能使用選擇性較高的藥物，其中PDE4抑制劑具有高度選擇性，可用于改善SCOPD患者的臨床癥狀。環磷酸腺苷是調節細胞功能的第二信使，特別是炎性細胞、免疫細胞及平滑肌細胞，環磷酸腺苷在細胞內主要由磷酸二酯酶調節，而PDE4是磷酸二酯酶的主要同工酶，因而抑制PDE4可導致炎性細胞和免疫細胞中環磷酸腺苷升高，從而抑制炎性細胞功能、松弛氣管平滑肌［33］。PDE4抑制劑代表藥物有羅氟司特和西洛司特，臨床試驗顯示，羅氟司特可緩解SCOPD患者呼吸困難癥狀并降低急性加重發生率，其具有擴張支氣管和抗炎作用，但有惡心、嘔吐和頭痛等不良反應［34］。Meta分析結果顯示，PDE4抑制劑可明顯改善SCOPD患者肺功能，值得注意的是，羅氟司特可能與患者體質量減輕有關［35］，所以對于肥胖的SCOPD患者，PDE4抑制劑可能更有益。SCOPD患者是否輔以PDE4抑制劑進行治療需綜合考慮，由于其可增強抗炎效果，對于糖皮質激素抵抗的患者也可以嘗試采用PDE4抑制劑進行治療，但其長期療效需要進一步評估。

2.2 黏液溶解劑 據報道，COPD患者即使處于穩定期也表現出多種臨床癥狀，如胸悶、氣促、咳嗽、咳痰、呼吸困難等。當咳痰困難時，窒息發生風險增加，嚴重影響患者的生活質量［36］。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）常用于SCOPD的治療，其可以阻斷黏蛋白二硫鍵，分解黏蛋白，稀釋痰液，增強黏液纖毛系統的生理轉運功能［37］。NAC可激活抗蛋白酶，阻止多形核白細胞產生彈性蛋白酶和肺泡彈性蛋白酶，從而改善肺通氣功能，保護肺泡彈性，防止α1-抗胰蛋白酶被過氧化氫滅活，減少腫瘤壞死因子β1的表達，在抑制氣管重塑和恢復肺功能中起重要作用［38］。有研究表明，增加NAC的劑量（1 200 mg/d或以上）可以降低SCOPD患者急性加重發生率，并延長首次急性加重的出現時間［39］。NAC還可阻止腫瘤壞死因子α、活化B細胞核因子κ輕鏈增強子等炎性細胞因子的激活，進而阻斷巨噬細胞和上皮細胞分泌炎性因子，防止肺內過多的中性粒細胞聚集。關于NAC在SCOPD患者中的數據有限，研究表明，NAC通過缺氧誘導因子1α途徑調節Th17/Treg平衡來減輕SCOPD患者的炎性反應［40］。NAC通過提高SCOPD患者血漿和肺泡灌洗液中谷胱甘肽水平來影響機體的氧化還原平衡，NAC可以清除活性氧，與谷胱甘肽過氧化物酶結合分解過氧化氫，減輕脂質過氧化，進一步減輕氧化應激［41］。所以，NAC可以通過減輕氧化應激，降低SCOPD患者急性加重發生風險。

2.3 抗生素類藥物 SCOPD患者呼吸道細菌負荷量增大，且隨著疾病嚴重程度的加重，細菌載量也隨之增加。與健康者相比，SCOPD患者肺部可能定植了更多的病原菌［42］。研究表明，SCOPD患者下呼吸道存在“COPD肺微生物組”，其中變形菌（主要是嗜血桿菌和莫拉菌）占優勢［43］。WANG等［44］研究發現，以血中性粒細胞計數升高為主的SCOPD患者氣管微生物群主要有兩種，根據氣管微生物群給予不同抗生素類藥物，可以減少細菌負荷量、減輕炎癥，從而提高臨床療效。阿奇霉素在老年、非吸煙及未使用口服或吸入糖皮質激素的患者中降低急性加重發生風險的效果最優［45］。英國胸科協會（British Thoracic Society，BTS）指南建議，在評估抗生素類藥物對SCOPD患者急性加重發生風險的影響之前，可以考慮使用大環內酯藥物6～12個月［46］，因此，對于目前不吸煙且有急性加重頻發風險、需要糖皮質激素治療的SCOPD患者，可以考慮聯合阿奇霉素治療。

大環內酯類藥物是多種放線菌的次級代謝產物，不僅具有抗菌作用，還具有抗炎、抑制黏液分泌和免疫調節作用，其可能通過調節PI3K/Akt-Nrf2信號通路和控制NF-κB轉錄因子抑制炎性細胞因子的產生來減輕SCOPD的炎癥［47］。大環內酯類藥物對生物被膜具有負向調節作用，這種作用有助于預防存在下呼吸道細菌定植的重度SCOPD患者發生感染相關的急性加重［48］。從傳統藥理學角度看，長期使用某一種甚至某一類藥物會產生耐藥性。連續循環使用阿奇霉素可降低SCOPD患者急性加重發生率，這種效應持續1年以上直至第3年［49］。

2.4 中藥 中藥是一種相對安全的治療方法，在常規治療的基礎上，中藥對肺功能的改善作用不明顯，但可改善SCOPD患者的臨床癥狀［50］。Meta分析結果表明，除西藥治療外，使用中藥可以緩解SCOPD臨床癥狀、提高生活質量和臨床療效并減少急性加重發生率，如健脾益肺顆粒、補中益氣顆粒、天然肺康顆粒等［51］。

3 靶向藥物

COPD是一種異質性疾病，具有不同的潛在病理生物學機制，包括肺部、肺外癥狀和炎癥表型。30%～40%的SCOPD患者接受三聯療法后仍出現中度或重度急性加重［22］。因此，有必要為更好地預防SCOPD患者急性加重探索新的治療方案。幾種單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）抑制劑已經過測試或目前正在臨床評估階段，包括特定促炎和促中性粒細胞因子和趨化因子（TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17A）抑制劑，以及作用于T2介導的炎癥過程的抑制劑（分別通過阻斷IL-5和/或其受體信號通路、阻斷IL-4和IL-13信號通路、阻斷IL-33信號通路和阻斷胸腺基質淋巴細胞生成素起作用）。對于上述靶向藥物只有IL-5和/或其受體抑制劑可以降低特定SCOPD患者（急性加重頻繁發作或伴有血嗜酸粒細胞計數為參考范圍高限或血嗜酸粒細胞計數升高）中度或重度急性加重發生率［52］。可能是由于COPD是由多種細胞因子或趨化因子共同作用，單個mAb抑制劑不能對所有途徑有效。然而，多靶點藥物聯合的不良反應及可能受益人群尚未明確，需要繼續尋找新的靶向藥物。研究顯示，COPD模型小鼠抑制粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）表達可以明顯降低炎性反應，并減輕肺實質和小氣管的纖維化，減少全身炎癥及合并癥；COPD患者肺部G-CSF表達升高，提示G-CSF可能成為COPD的潛在治療靶點［53］。有研究發現，COPD患者血清神經生長因子（nerve growth factor，NGF）水平明顯升高，且COPD病情嚴重程度與NGF水平相關，NGF持續參與COPD進行性炎癥過程，其可能是COPD的潛在治療靶點［54］。近期研究發現，COPD模型小鼠miRNA-21表達水平升高，且使用miRNA-21抑制劑可以降低炎性反應并提高肺活量、改善肺功能［55］。

4 展望

COPD是一種復雜的異質性疾病，包含多種肺內和肺外機制。SCOPD的治療目標是改善臨床癥狀和減少急性加重發作。SCOPD的治療應注意急性加重的預防，堅持個體化規范治療，對于急性加重高風險及臨床癥狀嚴重的患者，建議采用降級治療，為患者獲取更大的利益。由于SCOPD患者的預期壽命延長，患者數十年可能需要藥物治療，臨床需明確SCOPD藥物治療的機制，為進一步精準治療SCOPD提供依據。靶向藥物可能是SCOPD患者個體化治療的未來方向。因此，如何穩定SCOPD患者病情進展及預防其急性加重、改善患者臨床癥狀及生活質量，需要綜合評價（患者的健康狀況、有無并發癥及合并癥、導致急性加重的危險因素及經濟承受能力），前路任重而道遠。

作者貢獻：趙思維進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，文獻收集、整理，論文撰寫；曹曉紅進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。