如何安全應用華法林抗凝藥物

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

房顫的最大危害是缺血性卒中。一旦發生腦卒中，輕者影響患者的生活質量，重者危及生命。因此，預防房顫相關的腦卒中已成為房顫患者綜合管理策略中的主要內容，抗凝是有效的預防手段。臨床研究發現，華法林能夠非常有效地降低卒中事件的發生率，并且能夠有效降低房顫患者的死亡率。華法林作為口服抗凝藥物已有50余年的歷史，由于其抗凝療效肯定，至今在臨床上仍然被廣泛應用。但是，華法林易受多種因素影響、個體差異性大，使用過程中很容易出現抗凝不足或抗凝過度。如何安全有效地應用華法林已成了臨床的一個難題。

病例

劉女士，46歲，發現風濕性心臟病20年，5年前在行風濕性心臟病二尖瓣狹窄球囊擴張術時發現患有房顫，初為陣發性房顫，醫生曾給予藥物轉復治療無效，半年后轉為持續性房顫。醫生曾經要求患者服用華法林行抗凝治療，患者嫌麻煩，未同意服用華法林抗凝，而服用阿司匹林藥物。四年后劉女士在家里看電視，突然感到流涎、講話不利、右側肢體不能夠行走，由家人送到某醫院急診科。經過檢查醫生診斷為腦栓塞，并收入院治療。住院期間醫生根據劉女士心臟情況建議做二尖瓣換瓣手術，劉女士害怕做二尖瓣換瓣術。為了預防再次發生腦栓塞，住院期間醫生給予華法林抗凝治療。華法林最佳的抗凝強度為INR2.0-3.0。但是劉女士在最初的四個月期間其INR不是偏高就是偏低，十分不穩定，劉女士幾乎每周都到醫院檢測INR并調整華法林的劑量。由于頻繁地抽血檢測INR，劉女士感到十分不習慣。某日，劉女士聽病友講有一種口服抗凝劑也可以達到華法林的效果，而且不需要檢測INR，效果比華法林強。于是劉女士找到自己的醫生，希望服用這一種藥物。醫生告訴劉女士她患的是風濕性心臟病二尖瓣狹窄及關閉不全，并發房顫，另一種口服抗凝劑如利伐沙班目前指南不主張應用于風濕性心臟病、房顫患者，因為大規模臨床研究不支持這一種抗凝藥物應用于風濕性心臟病患者，相反，華法林是指南推薦應用于風濕性心臟病、房顫的治療藥物。也就是說華法林是風濕性心臟瓣膜疾病伴房顫的絕對適應證，而另一種口服抗凝藥物不是其臨床適應證。劉女士提出可否服用阿司匹林來替代華法林，醫生告訴她雖然阿司匹林也具有抗凝作用，但是循證醫學證據表明在抗凝作用方面阿司匹林遠遠不如華法林，無奈劉女士只好接受華法林抗凝治療。一天在病友推薦下劉女士找筆者看病，她告訴筆者她目前十分苦惱，自從應用華法林抗凝藥物以來，其華法林抗凝強度始終沒有達標，幾乎每周都要到醫院進行檢測并調整華法林劑量，每一次的隨訪，醫生都是根據INR的值來調整華法林抗凝劑量，自己一直不明白究竟是什么原因導致她INR不穩定。筆者細致詢問劉女士飲食習慣、平素愛好等，終于發現劉女士華法林抗凝強度不穩定的原因。劉女士喜歡吃蔬菜，不管是哪一種蔬菜她都喜歡吃，尤其是時令蔬菜，而且非常喜歡涼拌吃蔬菜。她聽不少病友講每日養成口嚼少許人參、枸杞子的習慣，有助于增強體質，近幾年來她每日都有口嚼人參、枸杞子的習慣。筆者告訴劉女士華法林抗凝窗較窄，易受許多因素影響其抗凝效果，飲食、藥物、富含維生素K的蔬菜等均可改變華法林的藥代動力學，人參、枸杞子具有削弱華法林的作用，富含維生素K的蔬菜如紫菜、莧菜、菠菜、卷心萊、蘆筍、西芹等均具有抑制華法林作用。經過筆者耐心講述下劉女士終于明白了其問題所在。筆者建議她蔬菜可以吃，但是對于食用富含維生素K的蔬菜需要相對平衡，盡量減少人參、枸杞子的口嚼量。經過對飲食及中藥的調整，兩個多月后劉女士華法林抗凝強度指標INR達標。檢測INR的頻率由以往一周逐漸延長至一個月一次。

華法林藥理作用

華法林主要是經肝臟的P450酶系催化成單羥代謝物。華法林通過抑制肝臟環氧化還原酶，干擾了依賴維生素K的凝血因子II、VII、IX、X的活化，而達到抗凝的目的。華法林主要影響外源性凝血系統，對已合成的凝血因子無作用，必須等已合成的上述凝血因子耗盡以后才能發揮作用。華法林口服生物利用度高，口服后很快被腸道吸收，90分鐘后血濃度達到高峰。半衰期為36-42h，在血漿中主要與白蛋白結合，結合率為90%。用藥后20-30h起效，停藥后作用會持續4-5d。

哪一些情況不能夠服用華法林抗凝藥物治療

下列情況暫不宜應用華法林治療：①圍術期（含眼科與口腔科手術）或外傷；②明顯肝、腎功能損害；③中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）；④凝血功能障礙伴有出血傾向；⑤活動性消化性潰瘍；⑥兩周之內大面積缺血性腦卒中；⑦妊娠；⑧其他出血性疾病。

初始如何應用華法林抗凝治療

依據《中國心房顫動患者卒中預防規范（2017）》指南建議中國人的初始劑量為1-3mg（國內華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2-4周達到目標范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。如需快速抗凝，如靜脈血栓栓塞癥急性期，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5d以上，在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，當INR達到目標范圍后，停用普通肝素或低分子肝素。中國人的平均華法林應用劑量低于西方人。中國房顫抗栓研究中華法林的維持劑量均值3mg。為減少過度抗凝，通常不建議給予負荷劑量。根據華法林劑量不同，大約口服2-7d后開始出現抗凝作用。在開始應用華法林第1周內應測定3-4次INR，此后每2-3d測定1次，直至達到穩定INR。INR穩定后的第1個月內每周測定1次INR，此后可改為每4周測定1次。如患者健康狀況改變、罹患其他疾病、新服用影響華法林代謝的藥物、飲食結構改變（如富含Vit K的綠色蔬菜所占比例減少或增加）時，需重新調整華法林劑量和監測INR。

服用華法林如何進行監測

由于華法林本身的代謝特點及藥理作用使其應用較復雜，加之很多因素也會影響到華法林的抗凝作用，華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關，而劑量-效應關系在不同個體間有很大差異，達到相同療效的藥物劑量可相差l0倍以上。華法林用藥劑量不足使抗凝治療失敗；劑量過大又易導致出血，嚴重時可危及生命。有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重疊，因此必須密切監測防止劑量過量或劑量不足。

①監測指標：凝血酶原時間（PT）是抗凝治療最常用的監測指標，它能反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。由于測定PT時使用的凝血活酶來源不同，因此各實驗室報道的PT值難以直接進行比較，INR是不同實驗室測定的PT經過凝血活酶的國際敏感指數（ISI）校正后計算得到的。INR可使不同實驗室測定凝血指標具有可比性，目前INR已被廣泛應用于華法林的監測。

②抗凝強度：應定期監測INR并據此調整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強度為INR2.0-3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低，這相當于凝血酶原時間1.5-2.0倍，既可保證治療效果，也使出血風險維持在較低水平。老年患者應與一般成年人采取相同的INR目標值（2.0-3.0）。植入人工機械瓣膜的患者，根據不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術后INR目標為2.0-3.0，而二尖瓣置換術后建議INR目標為2.5-3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標為2.5-3.5。

③劑量調整：初始劑量治療1周INR不達標時，可按照原劑量5%-15%的幅度調整劑量并連續（每3-5d）監測INR，直至其達到目標值（INR2.0-3.0）。一次INR輕度升高或降低可以不急于改變華法林劑量，但應尋找原因，并在短期內復查。許多研究證實，INR超出目標值范圍明顯增加不良事件發生。但單次INR超出范圍，不良事件的發生率相對較低。如果兩次INR位于目標范圍之外，應調整劑量，可升高或降低原劑量的5%-15%，調整劑量后注意加強監測。

臨床上影響華法林藥理作用的常用西藥

使華法林抗凝作用減弱的藥物：苯妥英鈉、苯巴比妥、VitK、利福平、安體舒通、口服避孕藥。有的藥物可使華法林抗凝作用增強、INR值升高：阿司匹林、保泰松、利尿酸、西咪替丁、D860、奎尼丁、前列環素、氯吡格雷、滅滴靈、丙咪嗪及二代、三代頭孢菌素應用（腸道細菌被抑制后，通過抑制腸道產生維生素K的吸收減少，影響凝血因子合成，使VitK合成下降）。食物中維生素K攝入不足時，應注意一些抗生素對華法林的影響，磺胺和廣譜抗生素能加強華法林的抗凝作用，機制可能與腸道正常菌落清除有關。

臨床上影響華法林藥理作用的常用中藥

臨床研究發現華法林與銀杏合用可致腦出血；大蒜與華法林合用可致血小板功能障礙；當歸含有香豆素，與華法林合用可致大面積皮下出血。因此，華法林與大蒜、當歸、丹參或番木瓜合用可致INR升高，增加華法林的抗凝作用。有些中草藥主要通過與細胞色素P450而改變華法林的代謝，例如貫葉連翹、寧夏枸杞等中藥可通過對細胞色素P450的作用來增強華法林的代謝，而導致INR降低，使華法林抗凝作用減弱。與華法林相互作用，具有增加抗凝作用的中草藥：當歸、茴香、洋甘菊、甘草蕓香、丁香、郁金香、大蔥、大蒜、姜、銀杏、丹參、番木瓜和南非鉤麻等。一些藥物通過對細胞色素P450的作用來增強華法令的代謝，而導致INR降低，使華法令抗凝作用減弱，這些藥物是：人參、西洋參、貫葉連翹、寧夏枸杞、茶葉、花莖甘藍等。

臨床上影響華法林藥理作用的一些飲食

華法林還可以與一些食物之間產生相互作用而導致INR波動、抗凝效果改變，尤其是那些影響CYP2C9代謝酶或富含維生素K的食物。接受華法林長期治療的患者對飲食中維生素K的變化非常敏感，增加飲食中維生素K的攝取能減弱華法林的抗凝作用。這就要求長期服用華法林的患者有必要保持飲食的相對平衡，尤其是富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量，保持相對平衡。維生素K能促進凝血，而華法林與維生素K的化學結構相似，在體內可與維生素K競爭，從而影響維生素K的利用，使許多依賴維生素K的凝血因子無法生成，從而達到抗凝血、防血栓的作用。在服用華法林期間，短時間內進食大量富含維生素K的食物，如動物肝臟和綠色蔬菜等，會使華法林的抗凝作用減弱。減弱華法林抗凝效果的食物：菠菜、卷心萊、蘆筍、西芹、芥藍、菜花、豌豆、牛肝、蛋黃、鷹嘴豆、扁豆、甘藍、椰菜、生菜、綠豆、大豆、海藻、低糖、高蛋白食物、綠茶、豆奶、諾麗果汁、納豆等。增強華法林抗凝效果的食物：芒果汁、魚油、大蒜、葡萄柚等食物與華法林合用可以增強其抗凝作用。