瘢痕疙瘩的臨床治療新進展

徐子迪 劉長松 沈嘉倫 李 航 綜述，肖志波 審校

（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院整形美容科 黑龍江 哈爾濱 150086）

瘢痕疙瘩是一種瘢痕組織過度生長超出原始皮損的常見疾病,具有明顯的類癌特征。患者常常會出現灼熱、疼痛、瘙癢、關節活動受限等癥狀[1]，其發病機制復雜,治療方法繁多。瘢痕疙瘩的主要特征為成纖維細胞（Keloid Fibroblasts, KFs）過度增殖和細胞外基質（Extracellular matrix, ECM）的過度積累,以及生長因子（如TGF-β）的表達增加[2],其中TGF-β及其相關信號通路是目前瘢痕疙瘩領域研究較廣泛的因子和信號通路。機體在創傷后引起的皮下血管系統損害及炎癥反應,同時在傷口修復過程中產生的細胞新陳代謝,可使瘢痕疙瘩處于缺血缺氧的微環境中[3],有證據表明缺氧誘導因子（HIF-1）參與介導KFs中膠原蛋白分泌的增加,調節KFs的增殖[2,4]。上皮間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）是一種上皮細胞（特別是E-鈣黏蛋白表達）獲得間質細胞（例如波形蛋白表達）特征的轉化過程,可賦予細胞遷移和侵襲的能力,在發育過程中起著關鍵作用,而且還參與炎癥、纖維化、傷口愈合和癌癥的發生等過程[5]。目前，有大量研究表明EMT參與瘢痕疙瘩的形成[6-7]。據報道TGF-β是參與EMT的主要纖維化細胞因子[8],此外，DNA甲基化、miRNA被發現在參與瘢痕疙瘩的發生中發揮重要作用。

瘢痕疙瘩的治療方法主要包括手術、病灶內注射、局部用藥、冷凍治療以及激光和放射治療的結合等,但復發率仍然很高,需要多次治療,隨著發病機制的不斷研究，治療方法也得到了豐富,本文對近年來瘢痕疙瘩的治療進展進行綜述。

1 手術治療

手術治療常適用于瘢痕疙瘩較大、癥狀明顯或者有切除意愿的患者,常規手術需徹底切除病灶及周圍0.1 cm,可行“Z”形皮瓣、“W”、“V-Y”、“X”成形術等,較大的病變需聯合軟組織擴張術等多次手術[9],但術后復發是臨床醫生常面臨的難題。Chong等在研究耳部瘢痕疙瘩的微結構中發現其結構內部中有一個增殖核心，負責瘢痕疙瘩的再生和復發[10],手術切除病灶的邊緣是否為增殖核心所累及（≥10%）與其復發顯著相關,完全切除所累邊緣可以保證較低的耳部瘢痕疙瘩復發[11]。此外，為了降低復發率,常常采用術后聯合治療,如術后聯合皮質類固醇[12]、A型肉毒毒素（Botulinum toxin-A,BTX-A）[13]、輔助放療[14]等,亦有主張對于需要切除和植皮修復的大瘢痕疙瘩患者可采用預切、預放射線的治療方式[15],治療效果顯著,復發率明顯降低。

2 藥物治療

2.1 皮質類固醇類：皮質類固醇病灶內治療目前是瘢痕疙瘩的一線療法。研究表明皮質類固醇可在翻譯水平下調膠原蛋白I和TGF-β的表達[16]。目前,曲安奈德（Triamcinolone Acetonide, TAC）是臨床常用的藥物,通常情況下,TAC（濃度為10～40 mg/ml）每3～6周注射一次,使用3～6個月,可改善瘢痕疙瘩的硬度、減小體積,改善癥狀[17]。但注射過程中會伴有劇烈疼痛,Park等[18]對40例具有58個瘢痕疙瘩的患者進行病灶內TAC注射,每個病灶的一半注射伴隨振動麻醉,而另一半正常注射,評估發現振動麻醉可有效緩解治療期間的疼痛。皮質類固醇常與其他治療聯合應用,如5-FU（5-Fluorouracil,5-FU）,效果顯著[19]。研究人員通過臨床試驗發現，病灶內TAC及BTX-A聯合注射的厚度和體積改善明顯優于單獨TAC或單獨的BTX-A,復發率低[13]。

2.2 抗腫瘤藥物：瘢痕疙瘩雖然是一種良性腫瘤,但其顯示出許多類似癌癥的特征。因此，很多抗腫瘤藥物被用于瘢痕疙瘩的治療,如5-FU[19]、紫杉醇[20]、博萊霉素[21]、絲裂霉素C[22]等,常適用于小的瘢痕疙瘩。

5-FU作為嘧啶類似物通過抑制TGF-β1信號的傳導及KFs的增殖，并降低I型膠原的表達來改善瘢痕疙瘩[23-25]。研究表明，5-FU可有效減小瘢痕疙瘩的體積及瘙癢等癥狀,與TAC的聯合使用后效果更明顯[19],目前該聯合療法在臨床上使用較多。紫杉醇是一種有效的抗癌藥物,紫杉醇可以阻斷TGF-β/Smad信號傳導并抑制炎癥的表達減輕纖維化[26-27],但紫杉醇的強疏水性給臨床應用帶來挑戰,Wang等[20]通過薄膜蒸發法制備了它的膽固醇球形脂質體,增強其溶水性,可有效抑制瘢痕疙瘩的增殖、遷移和侵襲。據報道博萊霉素可以抑制膠原蛋白的產生,激活KFs的凋亡并抑制DNA和RNA的合成[28-29]。Kim等[21]發現博來霉素可減少瘢痕疙瘩治療后的復發,但由于色素沉著過多、疼痛和潰瘍等并發癥,應謹慎用于治療瘢痕疙瘩。絲裂霉素C可通過抑制DNA及細胞合成來抑制KFs的增殖[22],Sonia等[30]通過研究絲裂霉素C釋放的能力,發現其適合瘢痕疙瘩切除術后的輔助治療。

2.3 維拉帕米：維拉帕米是一種L型Ca2+通道阻滯劑,可通過增加膠原蛋白酶的合成,抑制KFs中IL-6、VEGF、TGF-β1的表達減少細胞外液來治療瘢痕疙瘩[31]。研究表明，維拉帕米與常規皮質類固醇注射劑相比,治療瘢痕疙瘩效果無顯著性差異。Robabeh對50例患有兩個或更多瘢痕疙瘩的患者進行分組,在對照組（50個病灶）中,以3周間隔注射病灶內曲安奈德（40 mg/ml）,共18周。在另一組（50個病灶）中,用相同治療期的維拉帕米（2.5 mg/ml）治療病變,評估中發現僅TAC組的瘢痕高度和硬度有明顯改善,維拉帕米組未見治療效果或顯著改善[32]。這樣矛盾的結果無法明確維拉帕米在治療瘢痕疙瘩中的治療作用,其療效需要進一步的評估。

2.4 BTX-A：近年來,BTX-A逐漸被用來治療瘢痕疙瘩,研究發現BTX-A可通過調節TGF-β的活性,降低成纖維細胞的增殖及纖維化細胞因子的表達來減輕皮膚纖維化[33]。Ismail等通過研究對比病灶內注射BTX-A（每個月2.5 U/cm3,間隔1 cm）和5-FU（每周50 mg/ml,0.2～0.4 ml/cm3）在治療50例瘢痕疙瘩患者中的臨床療效,最多使用6個療程,發現BTX-A和5-FU均可實現不同程度的瘢痕疙瘩癥狀改善。兩組對比，病灶內BTX-A可使病灶變扁平的效果明顯更好,所產生的瘙癢、色素沉著等副作用也相對更少[34]。

2.5 透明質酸和透明質酸酶：透明質酸（Hyaluronic acid，HA）是ECM的關鍵成分,具有保濕和潤滑能力,參與細胞增殖、黏附和遷移[35]。在整形美容科,透明質酸主要用于注射改善皮膚輪廓,保持皮膚光滑柔嫩等。研究表明高分子量HA可降低KFs中特征性細胞增殖活性及TGF-β1表達,可將其用于補充KFs中的HA沉積,從而減少纖維化并最終減少瘢痕疙瘩的形成[36]。解連偉等[37]通過對49例（61側）耳部瘢痕疙瘩患者手術切除加TAC或透明質酸酶局部注射對比發現,療效無明顯差別。據報道HA與TAC的聯合使用,可明顯減小瘢痕疙瘩的體積[38],但HA在瘢痕疙瘩治療應用中仍需要更多客觀數據的支持。

2.6 間充質干細胞：間充質干細胞是一種多能干細胞,它具有干細胞的所有共性,即自我更新和多向分化能力,在臨床應用也較多。研究發現間充質干細胞可逆轉肺組織纖維化[39],提示間充質干細胞可能是一種治療瘢痕疙瘩的方式。脂肪來源間充質干細胞（Adipose derived stem cells,ADSCs）具有組織來源豐富、組織相容性好等優點[40]。Zhang等[41]發現當兔子體內局部注射ADSCs時,其可以通過分泌更多抗纖維化細胞因子,減少α-SMA和Ⅰ型膠原基因表達并改善膠原沉積來抑制過度的瘢痕形成。研究表明，骨髓間充質干細胞（Bone mesenchymal stem cells，BMSCs）可以減弱與瘢痕疙瘩相關的增殖和纖維化表型,并通過旁分泌信號傳導機制抑制ECM合成[42]。Qu等[43]將BMSCs與水凝膠結合應用發現其可克服單一BMSCs移植后炎癥、凋亡等缺點,并抑制KFs的增殖和瘢痕疙瘩組織的結節性膠原纖維,有望通過皮下注射用于瘢痕疙瘩的治療。因此，間充質干細胞療法具有廣闊的臨床應用前景。

2.7 富含血小板血漿：富含血小板血漿（Platelet-rich plasma,PRP）是自體全血離心后獲得的血小板濃縮物,其主要成分是血小板和纖維蛋白及完整的凝血因子、豐富的生長因子、細胞因子等[44]。Hewedy等[45]將40例患者隨機分成兩組均進行病灶內注射TAC（20 mg/ml）,其中一組TAC注射后1周接受了額外的病灶內PRP注射,結果發現額外應用PRP組的病灶體積、色素沉著及硬度等癥狀較對照組改善顯著,患者滿意度良好。PRP自體取材較安全,性價比高,可成為治療瘢痕疙瘩的有效輔助治療方式。

2.8 中藥治療：中醫藥治療擁有悠久的歷史,享譽內外。瘢痕疙瘩的現代中醫藥治療以名醫趙炳南所創的黑布藥膏為經典外用方劑，將膏藥敷于患處,以黑布覆蓋,可使皮損處顏色變淡,瘢痕面積縮小,質地較前變軟,患者滿意度較高[46]。甘草甜素及人參皂苷Rg3是常用的中藥甘草及人參的主要成分。研究發現,甘草甜素、人參皂苷Rg3可有效抑制KFs中TGF-β的產生,降低ECM成分的表達,抑制瘢痕疙瘩中的血管生成,可作為治療瘢痕疙瘩的潛力藥物[47-48]。積雪草酸作為積雪草提取物的主要成分之一,被發現其可通過激活PPAR-γ抑制TGF-β1誘導的KFs膠原蛋白和PAI-1表達,可用于抑制瘢痕疙瘩的形成[49]。

2.9 潛在靶向治療藥物：近年來,針對瘢痕疙瘩細胞信號通路的靶向治療藥物逐漸崛起,PI3K/Akt/mTOR途徑的激活被證明可增強瘢痕疙瘩中的炎癥,血管形成和ECM成分沉積[50],CUDC-907是一種新型PI3K/Akt/mTOR途徑抑制劑,CUDC-907具有治療瘢痕疙瘩的潛力。TU等[51]發現,經由抑制AKT和mTOR等的磷酸化水平，CUDC-907可抑制體外培養的KFs增殖、遷移、侵襲和細胞外基質沉積,擾亂小鼠瘢痕疙瘩外植體的毛細血管。研究表明，mTOR激酶抑制劑OSI-027通過靶向mTORC1/2，可明顯抑制瘢痕疙瘩角質形成細胞的增殖和遷移[52]。研究發現，ADP355（一種小而穩定的脂聯素基肽）可顯著降低TGF-β1誘導的瘢痕成纖維細胞I型前膠原的表達[53]。作為一種抗纖維化劑,吡非尼酮在特發性肺纖維化、肝硬化、糖尿病腎病等領域應用,具有治療其他類型纖維化的能力,Satish等[8]發現當暴露于濃度為200～1 000μg/ml的吡非尼酮時,正常和瘢痕疙瘩角質形成細胞中的基礎細胞增殖率呈依賴性降低,提示吡非尼酮可能抑制了瘢痕疙瘩的進展和復發。這些藥物雖然在瘢痕疙瘩細胞的治療中起到一定作用,如果轉化至臨床需進一步實驗,但不失為一種治療方法。

3 物理治療

3.1 激光療法：目前，臨床工作中已經引入了各種類型的激光療法用于治療瘢痕疙瘩,取得了肯定療效。常用的有CO2激光、摻釹釔石榴石（Neodymium doped yttrium aluminium garnet,Nd:YAG,1 064 nm）激光、脈沖染料激光（Pulsed dye laser,PDL）等。波長為10 600 nm的CO2激光,通過產生微小熱區進行熱消融從而導致表皮干細胞增殖和成纖維細胞衍生的新膠原發生[54]。研究表明,CO2激光可刺激瘢痕疙瘩中堿性成纖維細胞生長因子、TGF-β1的釋放[50],并通過MMP9影響瘢痕疙瘩的硬度[55]。血管的過度生成可使真皮網狀層中的神經纖維和膠原蛋白增生,而1 064 nm Nd:YAG激光通過抑制瘢痕疙瘩中新血管形成來瘢痕疙瘩的生長[56]。PDL波長為585～600 nm,治療效果較好,具有重要的應用前景,研究發現PDL（595 nm）在1.5、3、10 ms脈沖持續時間中可有效抑制瘢痕疙瘩的生長并在翻譯水平顯著下調結締組織生長因子的表達[57]。此外,激光療法還可以均勻遞送抗瘢痕藥物,協同減小瘢痕疙瘩的體積[58]。

3.2 射頻消融：射頻消融在心血管疾病中應用廣泛,通過射頻加熱使軟組織結構中產生受控的蛋白質變性或壞死,導致瘢痕形成和組織縮回,從而導致治療區域的體積減少[59],具有治療瘢痕疙瘩的潛力。Teplyi等[60]將患者隨機分為射頻消融組、病灶內5-FU注射組等,治療5次后，發現射頻消融組瘢痕體積減少的速度相較于其他組更快,且其緩解瘢痕充血的速度較快,有望成為瘢痕疙瘩的初步治療方法。

3.3 放療：放射治療作為瘢痕疙瘩切除術后輔助預防治療的一線療法,屬于淺表放療,主要是通過電離輻射使KFs和血管內皮細胞受損,導致KFs遷移、增殖和合成分泌功能出現障礙,以此抑制KFs的生長[61]。目前，合適的放療劑量尚無定論,研究發現高放射劑量（≥30 Gy,通常為15～20 Gy）大大增加了放射不良影響的潛在風險[62]。Yuna等[14]采用單次低能量（8 Gy, 50 kV）淺表放射治療的14例瘢痕疙瘩切除術后患者,復發率約7%,提示該劑量足以減少瘢痕疙瘩的復發。

目前，近距離放療已成為一種新興放療方式,Eveline等[63]回顧性分析了238例患者,分別采用2×9 Gy,3×6 Gy或2×6 Gy高劑量率近距離放療切除術后的患者,發現生物等效劑量約為20 Gy的高劑量率近距離放射療法復發率最低。總之,在臨床應用中,需根據患者的病情制定個體化的治療方案,嚴防放射治療的不良反應。

3.4 冷凍療法：冷凍療法可通過減少炎癥,增加膠原組織來減少瘢痕疙瘩的體積[64]。Lee等發現冷凍療法在瘢痕疙瘩中募集了伴隨MMP-9的組織重塑M2巨噬細胞,這些巨噬細胞在瘢痕疙瘩治療期間可調節纖維化作用,抑制瘢痕疙瘩的形成[65]。病灶內冷凍近年來應用較多,可以在美學上得到非常好的結果,治療后瘢痕隱蔽,較適用于治療耳部瘢痕疙瘩等小的病變[66]。研究表明，病灶內冷凍是在注射治療之前減少瘢痕疙瘩體積的理想治療選擇,且其引起局部色素減退的可能性較低[67]。

3.5 體外沖擊波：體外沖擊波療法在急慢性傷口、燒傷和糖尿病足潰瘍的治療中有明顯效果,目前已應用于治療瘢痕疙瘩,其主要通過顯著減少瘢痕疙瘩膠原纖維形成及增加MMP-13酶而抑制瘢痕疙瘩形成[68]。研究表明,TAC與體外沖擊波聯合應用相較于單獨TAC或體外沖擊波可更好地減小瘢痕疙瘩的體積及減輕臨床癥狀,提示體外沖擊波療法是瘢痕疙瘩的一種有潛力的輔助治療選擇[69]。

3.6 光動力療法：光動力療法（Photodynamic therapy,PDT）是一種集激光技術、光纖技術、光電機械技術、藥物制備技術和現代醫學技術于一體的新型綜合療法,具有時空準確度高,創傷小等優點[70]。治療過程包括三個基本要素：光敏劑、激光輻照和活性氧的產生[71]。研究表明,PDT可顯著抑制KFs活性,減緩瘢痕疙瘩移植物的生長,同時也可降低血管密度[72]。Hu等[73]發現發光二極管的黃光與降乳素B結合PDT治療可誘導KFs凋亡,導致細胞內游離Ca2+升高和Caspase-3活化,從而有效抑制瘢痕疙瘩的形成。

3.7 壓力治療：Kischer[74]首次提出使用壓力療法治療瘢痕疙瘩療效顯著后,壓力療法逐漸得到了廣泛應用,主要用于輔助預防耳部瘢痕疙瘩術后的復發。其通過對瘢痕內及其周圍血管施加壓力減少瘢痕處營養供應而發揮作用[75]。釹磁鐵是常用鐵磁盤的重量及體積的一半,但產生的壓力比鐵磁鐵強10倍,從患者術后第2周開始,磁鐵應每天最多使用12 h（根據患者的耐受性）,持續6個月,不需類固醇注射即可有效防止復發[76]。

4 小結和展望

隨著科學技術的發展,人們逐漸深入研究瘢痕疙瘩的發病機制,豐富了瘢痕疙瘩的治療方式,但迄今為止沒有一種治療方式是完全有效的。目前，針對瘢痕疙瘩信號轉導通路新型藥物逐漸興起,如CUDC-907、OSI-027、ADP355等,但已發表文獻中瘢痕疙瘩相關數據存在較大差異,并且瘢痕疙瘩的研究仍缺少大量客觀的證據支持，減少細胞因子的產生和破壞其細胞內信號傳導的策略對治愈瘢痕疙瘩仍具有潛在的臨床意義,深入地研究瘢痕疙瘩的發病機制仍刻不容緩。

利益沖突：所有作者聲明,在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突,課題經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道。