新型冠狀病毒肺炎的藥物治療研究進展

江晶晶 馮富娟 高春 于曉輝 張久聰

1甘肅中醫藥大學（蘭州 730000）；2中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院消化內科（蘭州 730050）

由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（corona-virus disease 2019，COVID-19）在世界范圍內的大流行，給全球多個國家和地區帶來了極大的危害與挑戰。本文就已在臨床投入使用的可用于治療COVID-19的藥物及其有效性和安全性做一簡要綜述。

1 新型冠狀病毒

引起COVID-19 的SARS-CoV-2 是一種屬于冠狀病毒科的單鏈RNA 病毒，它可編碼四種特異性結構蛋白，即膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）、核衣殼蛋白（N）和刺突蛋白（S）［1］。E 蛋白和M 蛋白共同參與病毒的組裝，N 蛋白可被整合到病毒RNA 中，并參與RNA 的復制和轉錄。位于SARS-CoV-2 表面的S 蛋白通過結合血管緊張素轉換酶2（ACE-2）受體使SARS-CoV-2 進入宿主細胞［2-4］。

當SARS-CoV-2 侵入宿主細胞后，病毒脫殼并釋放病毒基因組，隨后結合到粗面內質網，翻譯成病毒復制酶多聚蛋白（PP1a 和PP1ab）和RNA 依賴的RNA 聚合酶（RdRp），再通過復制和不連續轉錄，產生單鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA）和病毒蛋白。當病毒粒子由結構蛋白和病毒RNA 基因組組裝后，又可以通過胞吐作用將病毒粒子釋放出細胞，再去感染新的宿主細胞［1-5］。

2 抗病毒治療

2.1 瑞德西韋 瑞德西韋（remdesivir，RDV），也被稱為GS-5734，是一種腺苷類似物，對RNA 病毒具有廣譜抗病毒活性，RDV 的抗病毒活性源于其與RdRp 的空間相互作用以及誘導病毒RNA 復制提前終止的能力［6］。2020年10月22日，RDV 成為美國食品和藥物管理局（FDA）批準的首個用于治療COVID-19 的藥物［7］。

RDV 在體外和體內的治療潛力都已得到了實驗證實。有研究發現，在體外環境下RDV 可抑制非常多樣的SARS-CoV 樣2b 組（HKU3、WIV1 和SHC014）和MERS-CoV 樣2c 組（HKU5）蝙蝠冠狀病毒的復制。僅使用1 μmol∕L RDV，蝙蝠冠狀病毒的感染性病毒產量就會減少1.5-2 log10，且病毒基因組和亞基因組的轉錄水平可降低1-2 log10［8］。WILLIAMSON 等［9］進一步證實了RDV 的治療活性，該研究以感染SARS-CoV-2 的恒河猴為模型，建立了實驗組和對照組，前者給予RDV，負荷劑量10 mg∕kg，每日維持劑量5 mg∕kg；后者給予等體積的載藥溶液。結果發現，與對照組相比，接受RDV治療的恒河猴肺部的病毒載量明顯降低，肺組織損傷明顯減輕，且沒有表現出呼吸道癥狀，這表明RDV 有可能用于治療COVID-19。

除了臨床前試驗外，RDV 可用于治療COVID-19已得到臨床支持。BEIGEL等［10］在一項雙盲隨機對照試驗中評估了RDV 對1 062 例COVID-19 成年患者的療效，其中實驗組541 例給予RDV，對照組521例給予安慰劑。兩組比較，實驗組中COVID-19患者的病情恢復時間更短（10 dvs.15 d，恢復率為1.29；95%CI：1.12 ～1.49），死亡率更低（第15 天6.7%vs.11.9%；第29天11.4%vs.15.2%；95%CI：0.52～1.03），住院時間更短（12 dvs.17 d），嚴重副作用也更少（24.6%vs.31.6%）。

2.2 伊維菌素 伊維菌素（ivermectin，IVM）最初是由微生物學家SATOSHI 于20 世紀70年代發現的，是著名的抗寄生蟲藥物之一［11］。

澳大利亞的一項研究發現［12］，IVM 可在SARSCoV-2 感染48 h 內抑制其活性，引起了世界范圍內的廣泛關注。隨后，有幾項研究證實IVM 主要通過以下幾種途徑對SARS-CoV-2 發揮抗病毒作用：（1）IVM 可干擾SARS-CoV-2 輸入蛋白異質二聚體IMPα∕β1；（2）IVM 可通過調節STAT3 信號通路抑制細胞因子風暴；（3）IVM 可阻斷SARS-CoV-2 S 蛋白與宿主細胞ACE2 受體的結合，進而阻斷病毒進入宿主細胞［13-14］。這就為IVM 可能成為治療COVID-19 的臨床藥物提供了理論基礎。

在黎巴嫩的一項隨機對照試驗中，伊維菌素對SARS-CoV-2 陽性的無癥狀受試者顯示出較好的臨床效益［15］。該研究總共納入了100 例SARSCoV-2 陽性的無癥狀感染者，其中50 例對照組中的患者接受了以補充為主的標準預防治療，50 例實驗組中的患者在與對照組相同的治療基礎上，給予單劑量（按體重）伊維菌素。結果發現，當治療72 h后，實驗組Ct 值由（15.13±2.07）（第0天）增加到（30.14 ± 6.22）（第3 天），而對照組Ct 值僅從（14.20 ± 2.48）（第0 天）增加到（18.96 ± 3.26）（第3天）。Ct值越高，表示病毒殘體不明顯或病毒無法存活，當Ct 值≥30 時可視為SARS-CoV-2 陰性［16］。此外，與對照組相比，實驗組中出現臨床癥狀的受試者較少。

ELGAZZAR 等［17］進行的一項樣本量為400 例COVID-19 住院患者的隨機對照試驗也證實了IVM的抗SARS-CoV-2 的顯著療效。該試驗將400 例患者隨機分為4 個治療組，每組100 例患者。組1 和組2 為COVID-19 輕∕中度患者，組1 采用單次IVM（0.4 mg∕kg）+標準護理（SOC）治療，組2 給予羥氯喹（第1 天400 mg 2∕日；后200 mg 2∕日，連續5 d）+SOC 治療。結果發現，與對照組相比，IVM 治療組的病情進展率有統計學意義上的降低（1%vs.22%，P=0.001），此外，IVM 治療組的患者無死亡，而對照組有4例患者死亡。第3、4組僅為COVID-19重癥患者，第3 組給予單劑量IVM0.4 mg∕kg + SOC治療，第4 組給予羥氯喹+SOC 治療，在這個嚴重疾病亞組中，結果差異更大，第3 組和第4 組的病情進展率分別為4%和30%，死亡率為2%和20%（P＜0.001）。

3 免疫抑制劑治療

3.1 托珠單抗 托珠單抗（tocilizumab，TCZ）是一種人源化單克隆抗體，能夠干擾IL-6 受體的可溶性和膜結合位點（IL-6R），從而阻斷病原體與跨膜蛋白激活復合物的結合［18］，TCZ 也能夠阻斷IL-6的反信號轉導，從而減弱IL-6 的促炎作用。該藥物于2000年初被引入，用于治療自身免疫性疾病，如難治性類風濕關節炎和系統性幼年特發性關節炎［19］。該藥物于2017年已獲FDA 批準，用于治療某些形式的免疫療法（如CAR-T）后出現的細胞因子釋放綜合征（CRS）。在國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第八版）》［20］中，推薦用于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6 水平升高者。

在密歇根州的一項隨機對照試驗中［21］，研究者為了評估托珠單抗治療對COVID-19 患者預后的影響，將154 例SARS-CoV-2 核酸檢測陽性且需要有創機械通氣的COVID-19 患者納入研究，其中78 例接受托珠單抗治療，76 例未接受托珠單抗治療，中位隨訪時間為47 d（范圍為28 ～67 d）。結果發現，與未接受托珠單抗治療的患者相比，接受托珠單抗治療的患者D-二聚體較低（中位數，2.4vs.6.5 mg∕dL；P=0.005），平均血清白蛋白濃度更 高（3.5vs.3.1 g∕dL；P＜0.001），PaO2∕FiO2較 低（中位數，155vs.198；P= 0.001），生存率顯著更高（P= 0.018 9），28 d 的病死率較低（18%vs.36%；P= 0.01），出院患者數量更高（56%vs.40%；P=0.04），但發生重復感染的可能性是未接受托珠單抗治療組的兩倍以上（54%vs.26%；P＜0.001）。在隨訪結束時，每組均有17 例患者留在醫院，接受托珠單抗治療的17 例患者中只有3 例（18%）仍在使用呼吸機，而未接受治療17 例患者中有8 例（47%）仍在使用呼吸機。結果表明，托珠單抗治療可有效提高COVID-19患者的生存率，改善預后，同時也不能忽視使用該藥物后重復感染的發生。

LUO 等［22］回顧性研究了在中國武漢同濟醫院接受托珠單抗治療的15 例COVID-19 患者，包括中度2 例（13.3%），重度6 例（40.0%），危重度7 例（46.7%）。其中8例（53.3%）患者采用托珠單抗聯合MP治療，5例（33.3%）患者給予2次以上托珠單抗，2例患者給予單次托珠單抗治療，患者使用托珠單抗的劑量為80 ～600 mg∕次。結果發現，TCZ 治療后CRP 水平迅速改善，托珠單抗治療后第一次檢測CRP 平均值較托珠單抗治療前明顯下降，由126.9（10.7 ～257.9）mg∕L 降 至11.2（0.02 ～113.7）mg∕L（P＜0.01）。托珠單抗治療7 d 后，11 例患者CRP水平降至正常范圍內或接近正常范圍，4 例患者死亡。此外，接受托珠單抗治療后，10 例（66.7%）患者IL-6 水平呈先升高后降低的趨勢，1 例患者在托珠單抗聯合MP 治療后IL-6 持續下降，而4 例治療失敗的危重患者血清中IL-6 持續急劇升高。該研究結果表明，單劑量托珠單抗治療可能對IL-6 升高約10 倍的中度或重度COVID-19 患者有益，對于危重度患者或IL-6 水平極高的COVID-19 患者，應給予重復托珠單抗治療。

3.2 恢復期血漿 恢復期血漿（convalescent plasma，CP）治療為一種被動免疫療法，通過向患者補充針對特定病原體的中和抗體來達到治療的目的。除中和抗體外，CP 中還含有其他保護性成分，包括IgG、IgM、抗炎細胞因子以及其他蛋白質，因此輸注CP 還可以抑制致病性抗體驅動的炎癥級聯反應、補體級聯反應激活導致的細胞損傷［23］。

邵明等［24］將11 例在鄭州大學第一附屬醫院接受CP 治療的COVID-19 患者作為研究對象，其中4 例為重型，7 例為危重型，分析了輸注CP 前后相關實驗室指標的變化。結果發現，4 例重型患者輸注CP 1 ～2 d 后咽拭子核酸檢測結果全部轉陰；7 例危重型患者中，5 例輸注CP 2 ～5 d 后咽拭子核酸檢測結果轉陰，其余2 例咽拭子核酸檢測結果未轉陰者分別于輸注CP 后第3 天和第6 天死亡。此外，所有患者在輸注CP 24 和（或）48 h 后，動脈氧分壓和氧合指數升高，白細胞計數、C 反應蛋白、降鈣素原、D-二聚體、N 端腦鈉肽前體水平均降低，淋巴細胞絕對值增高。該研究結果表明，輸注CP 可以使COVID-19 患者的咽拭子核酸檢測結果轉陰，并改善氧合，減輕炎癥反應。

O'DONNELL 等［25］在一項隨機、雙盲、對照試驗中，將美國紐約市和巴西里約熱內盧的223 例COVID-19 重癥和危重癥住院患者按2∶1 隨機分組，實驗組中的150 例接受CP 輸注治療，對照組中的73 人接受正常血漿輸注治療，主要觀察治療28 d 后兩組患者的臨床狀態，并使用比例優勢模型進行分析。結果發現，第28 天，與對照組相比，實驗組患者的臨床癥狀沒有顯著改善（OR=1.50，95%CI：0.83 ～2.68，P=0.180），但28 d 內的死亡率顯著降低（19∕150（12.6%）vs.18∕73（24.6%），OR 0.44，95%CI：0.22 ～0.91，P= 0.034）。由此可見，輸注CP 雖不能顯著改善COVID-19 患者的臨床癥狀，但可以有效提高COVID-19 患者的生存率。

4 糖皮質激素治療

4.1 地塞米松 地塞米松（dexamethasone，DEX）作為長效糖皮質激素類藥物，在抗炎以及免疫抑制方面均可起到重要的反式阻隔抑制效果，該藥可穿過宿主細胞膜與細胞質中的糖皮質激素受體結合，從而啟動一系列免疫細胞反應；還可通過減少促炎性細胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF 和IFN-γ 等的基因轉錄發揮抗炎作用。

在英國的一項隨機對照試驗中［26］，研究者將6 425 例COVID-19 患者隨機分為兩組，其中實驗組共有2 104 例患者接受DEX 治療（劑量為6 mg，每日一次，持續10 d），對照組共有4 321 例患者接受常規治療，研究的主要終點是分組后28 d 內的全因病死率。結果發現，實驗組中的482 例（22.9%）患者和常規護理組中的1 110 例（25.7%）患者在隨機分組后28 d 內死亡，與對照組相比，實驗組中接受有創機械通氣患者的病死率更低（29.3%vs.41.4%；比率為0.64；95%CI為0.51 ～0.81），接受無創吸氧患者的病死率也更低（23.3%vs.26.2%；比率為0.82；95%CI為0.72 ～0.94），而兩組中未接受呼吸支持患者的病死率無明顯差異（17.8%vs.14.0%；比率為1.19；95%CI為0.91～1.55）。該研究結果表明，給予DEX 治療可降低需要機械通氣或無創吸氧的COVID-2019 患者的病死率。

在巴西進行的一項多中心、隨機臨床試驗中［27］，共納入了299例COVID-2019患者，其中151例患者接受DEX 加標準治療，148 例患者接受單獨標準治療，觀察兩組患者治療28 d 內的無呼吸機時間（存活且無機械通氣時間）、治療28 d 后的全因死亡率、治療15 d 后的臨床狀態（采用6 分順序評分法）、治療28 d 內的無ICU 時間、機械通氣持續時間以及治療48、72 h 和7 d 后的序貫器官衰竭評分（SOFA）（范圍為0-24，評分越高，表明器官功能障礙越嚴重）。結果發現，DEX 組的患者在治療28 d 內的平均無呼吸機時間為6.6 d（95%CI，5.0 ～8.2），而標準治療組的平均無呼吸機時間為4.0 d（95%CI，2.9 ～5.4）；治療7 d 后，DEX 組患者的平均SOFA 評分為6.1（95%CI，5.5 ～6.7），而標準治療組的平均SOFA 評分為7.5（95%CI，6.9 ～8.1）；兩組患者接受治療28 d 后的全因死亡率、治療28 d 內的無ICU 時間、機械通氣持續時間以及治療15 d 后的臨床狀態均沒有顯著差異。該結果表明，與單純標準治療相比，DEX 加標準治療可顯著增加COVID-19 患者治療28 d 內的生存時間及無機械通氣時間。

4.2 甲基潑尼松龍 甲基潑尼松龍（methylprednisolone）是一種臨床上較常用的糖皮質激素類藥物，其抗炎效果理想，見效速度快，可以在肺組織內產生高濃度，從而抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸功能；還能夠利用激素對炎癥反應產生的高效抑制效果，盡快緩解臨床癥狀［28］；此外，其能夠促使肺組織內部炎癥病灶的快速吸收，減少后遺癥，同時預防肺組織間質性改變，降低并發癥風險。

LIN 等［29］回顧性分析了70 例COVID-19 患者的臨床資料，其中有38 例患者接受低、中劑量甲基潑尼松龍治療（治療組），32 例患者接受阿比多爾治療（對照組），并對兩組患者接受7 ～10 d 治療后復查的胸部CT 結果，SARS-CoV-2 核酸檢測結果轉陰率，治療前后外周血指標，以及治療后出現的藥物不良反應等做了評估比較。結果發現，治療組所有患者均有不同程度的胸部CT 下病灶吸收，明顯優于對照組（CT 明顯吸收率：89.47%vs.12.5%，P＜0.05）；用藥前實驗組和對照組SARSCoV-2 核酸檢測結果轉陰率分別為73.68%和65.62%，用藥后分別為97.37%和93.75%，兩組之間沒有顯著差異；兩組患者外周血中淋巴細胞計數、血沉、超敏C 反應蛋白、IL-6 水平無明顯差異，但同一組患者在給藥前后的上述指標差異具有統計學意義（給藥后淋巴細胞計數較給藥前有所升高，其余指標較給藥前有所降低）；治療過程中，所有患者均未出現胃腸道出血、繼發性嚴重感染、糖尿病酮癥酸中毒、精神障礙等嚴重不良反應，治療組中有11 例（28.95%）患者出現了高血糖表現。該結果表明，短期低、中劑量甲基潑尼松龍治療可促進COVID-19 患者胸部CT 下病灶的吸收，改善臨床癥狀，避免COVID-19 重癥階段，但在使用甲基潑尼松龍治療COVID-19 期間，應密切監測患者血糖，避免出現高滲性高血糖昏迷、酮癥酸中毒等危及生命的情況。

在哥倫比亞進行的一項隊列研究中［30］，總共納入216 例COVID-19 患者，其中105 例患者接受甲基潑尼松龍治療（用大劑量甲基潑尼松龍治療3 d 后，口服甲基潑尼松龍治療14 d），111 名患者接受DEX 治療（靜脈滴注地塞米松6 mg，QD，連續7 ～10 d）。結果發現，與DEX 組相比，接受甲基潑尼松龍治療組患者進展為嚴重急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的比例較低（17.1%vs. 26.1%），治療4 d 后的臨床嚴重性指標顯著降低，轉移到重癥監護室的患者較少（4.8%vs. 14.4%），死亡率較低（9.5%vs. 17.1%），病情恢復時間較短（3 ～4 dvs. 5 ～8 d），30 d 后隨訪時的存活率較高（92.6%vs.63.1%）。該研究結果表明，給予甲基潑尼松龍治療COVID-19 有明顯療效，且更優于DEX。

5 小結與展望

目前，COVID-19對世界多個國家和地區的社會生活和經濟發展構成了前所未有的威脅與挑戰，因此，有效的藥物對癥治療是預防SARS-CoV-2 傳播和控制該疾病進展的關鍵措施。本文中我們總結了幾種已在臨床投入使用的可用于治療COVID-19的藥物，并對其有效性和安全性做了簡要分析。

瑞德西韋和伊維菌素通過不同的抗病毒途徑可顯著降低COVID-19 患者的死亡率，并能延緩該疾病的進展。托珠單抗和恢復期血漿等免疫抑制劑治療可改善COVID-19 患者的臨床癥狀，并提高生存率。甲基潑尼松龍和地塞米松等糖皮質激素的治療對于COVID-19 也具有一定的療效。

盡管本文所綜述的幾種可用于治療COVID-19的藥物中，大部分具有良好的療效，但它們的臨床應用仍需更多的證據。因此，面對COVID-19 疫情的反復性以及SARS-CoV-2 病毒的快速傳播，仍迫切需要研發針對COVID-19 的特效藥物。