陳新瑜防治原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移經(jīng)驗*

夏 莉 王紫璇 胡文艷 陳新瑜 李 梅△

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的腫瘤，是我國常見惡性腫瘤之一，在腫瘤相關(guān)死亡原因中排第3位[1，2]，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期無特異性的癥狀，故大多數(shù)肝癌患者確診時已出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管侵犯甚或肝外轉(zhuǎn)移，且大部分肝癌患者有肝硬化基礎(chǔ)，導(dǎo)致患者的治療方式選擇受限，導(dǎo)致療效及預(yù)后較差。部分原發(fā)性肝癌患者確診時已存在肝外轉(zhuǎn)移，患者即使為早期原發(fā)性肝癌且已行根治術(shù)，術(shù)后仍易發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、腎上腺，其中以肺轉(zhuǎn)移最為多見，其次為骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生率約為8%(1%～20%)，以轉(zhuǎn)移至脊柱、肋骨、骨盆較為常見[3，4]，董慶元等[5]對2006年1月—2012年10月收治的1134例肝癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)胸椎轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高(45.83%)，其次是腰椎(41.67%)和肋骨(25.00%)。骨轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、運動受限等，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后。康成慧[6]回顧性分析了其所在醫(yī)院2010年1月—2013年12月收治的168例晚期肝癌患者，發(fā)現(xiàn)對晚期肝癌伴不同部位轉(zhuǎn)移患者，單器官轉(zhuǎn)移中肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的預(yù)后最好，骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移預(yù)后最差，多器官轉(zhuǎn)移中伴骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移預(yù)后為最差。因此，積極防治肝癌骨轉(zhuǎn)移可以預(yù)防骨折或截癱，能有效改善肝癌患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。陳新瑜老師從事中西醫(yī)結(jié)合臨床工作近30年，其臨床防治原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移有豐富的經(jīng)驗，筆者有幸從師學(xué)習(xí)，收獲頗豐，現(xiàn)將其防治原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗略述如下。

1 陳新瑜對原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的中醫(yī)認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)里沒有肝癌病名，根據(jù)原發(fā)性肝癌的臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于“癌”“積聚”“癥瘕”“肝積”等范疇。其病因病機(jī)復(fù)雜，主要是由于外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食失調(diào)、肝病久延、正氣虧虛等原因?qū)е屡K腑功能失調(diào)、氣血津液運行失常，產(chǎn)生氣滯、瘀血、痰凝、濕濁、熱毒等病理變化，蘊結(jié)于臟腑，相互搏結(jié)，日久積漸而成的一類惡性疾病。其病變部位主要在肝，與膽、脾、腎等臟密切相關(guān)；病性為本虛標(biāo)實。中醫(yī)認(rèn)為，腎主骨，正如《素問·六節(jié)藏象論》曰: “腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之合也，其充在骨”。提示腎精充盈則筋骨強(qiáng)健。《外科樞要·論瘤贅》曰: “若勞傷腎水，不能榮骨而為腫瘤……名曰骨瘤，隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血和違”。意為骨瘤是久病氣虛，腎臟等臟腑虛損，邪氣內(nèi)結(jié)于骨而成。陳新瑜老師認(rèn)為，原發(fā)性肝癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移主要考慮以下4個原因：①子病及母。五行中，腎屬水，為母，肝屬木，為子，水能生木。《素問·五運行大論》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”。生理狀態(tài)下，腎陰可涵養(yǎng)肝陰，使肝陽不致上亢，肝陰資助腎陰的再生，因腎為母，故腎陰充足，才能維持肝陰與肝陽之間的動態(tài)平衡。病理狀態(tài)下，肝陰虛致肝血不足，不能濡養(yǎng)肝體，導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的發(fā)生，而肝陰虧虛會導(dǎo)致腎陰不足，故出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。②肝藏血，腎藏精。精血互生：精、血均由脾胃消化吸收的水谷精微所化生，稱為“精血同源”，肝血與腎精相互資生轉(zhuǎn)化。生理狀態(tài)下，肝血依賴腎精的滋養(yǎng)，肝之陰血充足，方可制約肝陽；肝血的不斷化生滋養(yǎng)及補(bǔ)充，方可保持腎精充足。病理狀態(tài)下，肝血損耗，必將導(dǎo)致腎精不足甚或虧竭，腎主骨生髓，故出現(xiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移，臨床常見耳鳴耳聾、足痿無力、精神呆鈍等。③肝、脾、腎三臟的五行關(guān)系為：木克土，土克水，即肝木克脾土，脾土克腎水。肝脾關(guān)系為：肝主疏泄，脾主運化。正常生理狀態(tài)下，肝分泌膽汁，輸入腸道，促進(jìn)脾胃對飲食物的消化吸收，脾臟的運化功能需依賴于肝之疏泄；脾主運化，為氣血生化之源，水谷精微充足，并且不斷地輸送和滋養(yǎng)給肝，肝才可以發(fā)揮正常的生理作用，所謂“土得木而達(dá)”“木賴土以培之”。肝與脾在病理上主要表現(xiàn)為肝木克脾土，肝主疏泄功能失常，可進(jìn)一步導(dǎo)致肝脾不調(diào)、肝胃不和，臨床常見乏力、納差等，即《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾”。脾腎之間的關(guān)系為：脾主運化水谷精微，化生氣血，為后天之本；腎藏精，主命門真火，為先天之本。脾腎之間的關(guān)系即后天與先天的關(guān)系，后天與先天是相互資助及相互促進(jìn)的。如《傅青主女科·妊娠》曰：“脾為后天，腎為先天，脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”。生理狀態(tài)下，脾的運化，須得以腎陽的溫煦蒸化；腎精的充盛又依賴于脾運化水谷精微的不斷補(bǔ)充。若肝病及脾，導(dǎo)致脾胃虧虛，脾胃虧虛則進(jìn)一步導(dǎo)致腎精不足，不能養(yǎng)髓充骨，故出現(xiàn)肝癌骨轉(zhuǎn)移。如《難經(jīng)》云：“肝病傳脾，脾當(dāng)傳腎”。④久病必虛，久病及腎。腎為先天之本，為陰陽之根，腎陰、腎陽為機(jī)體生命活動的根本，五臟疾病日久不愈，臟腑精氣虧損，陰陽不足，多影響于腎，出現(xiàn)腎陰腎陽的虧虛，導(dǎo)致腎臟病變。正如《景岳全書》云：“五臟之傷，窮必及腎”。原發(fā)性肝癌患者晚期患者為腫瘤晚期，病程中早已耗散人體正氣，故出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的治療

原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移時肝臟原發(fā)灶可選用外科手術(shù)、消融、TACE、放療、靶向及免疫等治療方式；肝癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，治療策略以姑息治療為主，主要目的是緩解癥狀、提高生存質(zhì)量及延長生存期，目前主要手段包括：化療、放療、TACE、手術(shù)、放射性核素、內(nèi)分泌治療、雙膦酸鹽類藥物及止痛藥等。胡旭[7]對15例原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用放射治療結(jié)合介入治療，結(jié)果顯示：胸骨和肋骨轉(zhuǎn)移患者通過復(fù)查可發(fā)現(xiàn)：病灶內(nèi)有均勻低密度，無強(qiáng)化情況，邊界清晰，腫瘤壞死，病灶內(nèi)無活性殘留；髂骨轉(zhuǎn)移瘤患者通過復(fù)查后，骨質(zhì)破損狀態(tài)停止，沒有進(jìn)一步擴(kuò)大，瘤區(qū)軟組織腫物縮小，沒有明顯強(qiáng)化情況。無疼痛2例，輕度疼痛5例，中度疼痛5例，重度疼痛3例。對患者實施放射治療結(jié)合介入治療后，患者生活質(zhì)量明顯提高，減少或者停止應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物。應(yīng)希慧等[8]對45例肝癌骨轉(zhuǎn)移患者的診治方法及療效進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果示：采用經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)、骨轉(zhuǎn)移灶供血動脈灌注及栓塞、雙磷酸鹽類藥物及止痛等綜合治療后，患者疼痛均不同程度緩解，1年生存率55.6%(25/45),2年生存率28.9%(13/45)，3年生存率13.3%(6/45)，中位生存期13.4個月。吳文濤等[9]對50例肝癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行連續(xù)16周唑來膦酸治療后觀察其有效率及骨轉(zhuǎn)移好轉(zhuǎn)率，結(jié)果：50例患者中有效44例，總有效率占88.0%，不良反應(yīng)共發(fā)生12人次，占24.0%。結(jié)論示唑來膦酸對肝癌骨轉(zhuǎn)移引起疼痛效果明顯，使用方便，不良反應(yīng)可以耐受。

3 陳新瑜防治原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移經(jīng)驗

3.1 重視扶正固本 未病先防 擅長健脾補(bǔ)腎陳新瑜老師認(rèn)為，原發(fā)性肝癌病性為本虛標(biāo)實，原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與進(jìn)展，均為機(jī)體正氣不足，故導(dǎo)致他臟傳變，以正氣不足為根本原因，故陳新瑜老師治療肝癌患者時特別重視扶正，強(qiáng)調(diào)以扶正為根本，扶正固本當(dāng)貫穿疾病始終。由于正虛與邪盛在病程的每個階段強(qiáng)弱略有不同，故臨證亦根據(jù)患者具體情況，認(rèn)真分析正邪力量的對比情況，分清主次及虛實緩急，扶正與祛邪的側(cè)重點可不盡相同，總之應(yīng)以“扶正不致留邪，祛邪不致傷正”為度。又因“見肝之病，知肝傳脾”“肝病傳脾，脾當(dāng)傳腎”，故針對原發(fā)性肝癌患者，尚未出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時即予健脾及補(bǔ)腎，以防傳變，可降低出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，從而提高生存質(zhì)量、改善生存率、延長生存期。結(jié)合肝、脾、腎的生理病理特點及上述的肝癌骨轉(zhuǎn)移的傳變特點，陳新瑜老師認(rèn)為出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者，多以正虛為主，當(dāng)以疏肝理氣、健脾補(bǔ)腎為治法，補(bǔ)腎又當(dāng)以補(bǔ)腎陰為主，溫腎陽為輔，臨證中常以四逆散合四君子湯合左歸丸加減為基本方加減治療原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移，臨床取得較好的療效。處方如下：柴胡10 g，白芍15 g，枳實10 g，黨參20 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，黃芪30 g，熟地黃20 g，山藥10 g，山萸肉10 g。方中重用黃芪，因黃芪為益氣健脾圣藥，扶助正氣以祛邪外出；黨參補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血；熟地黃滋陰補(bǔ)腎，填精益髓；山萸肉滋補(bǔ)肝陰腎陰；山藥補(bǔ)益脾陰；白術(shù)健脾燥濕；茯苓健脾滲濕，與白術(shù)、山藥相伍，助脾健運，健脾祛濕之功效顯著，并防熟地黃滋膩礙脾戀邪；柴胡入肝經(jīng)，升發(fā)陽氣，理氣疏肝解郁，透邪外出；白芍養(yǎng)肝陰及柔肝，與柴胡配伍以補(bǔ)養(yǎng)肝血，條達(dá)肝氣；枳實理氣解郁，與白芍配伍調(diào)和氣血。整個處方既能疏肝理氣解郁，又能健脾補(bǔ)益氣、滋補(bǔ)腎陰，益氣不生熱，補(bǔ)陰不礙脾，以促進(jìn)肝、脾、腎三臟生理功能恢復(fù)，防治肝癌骨轉(zhuǎn)移。陳新瑜是羅本清名醫(yī)工作室學(xué)術(shù)繼承人，繼承了羅老的學(xué)術(shù)思想，在肝癌治療中還常用黃精、龜甲、鱉甲滋補(bǔ)肝陰腎陰及軟堅散結(jié)，淫羊藿、補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)腎陽，杜仲、續(xù)斷、桑寄生補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨等。

3.2 治療原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的經(jīng)驗疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一，嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量，晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達(dá)60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛，而肝癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛發(fā)生率會更高，疼痛程度亦更甚。若疼痛不能得到及時、有效的控制，患者往往感到極度痛苦，還可能會引起或加重其焦慮、抑郁、乏力、失眠以及食欲減退等，顯著影響患者的整體生存質(zhì)量。因此,鎮(zhèn)痛具有重要作用，按照2018年的《癌癥疼痛診療規(guī)范》[10]，針對肝癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛，西醫(yī)主要包括放療、雙膦酸鹽類藥物及止痛藥等，通過這幾種治療方式，大部分患者的癌性疼痛可以得到一定程度的改善，但臨床中常見部分肝癌骨轉(zhuǎn)移患者沒有條件行放療或者不能耐受止痛藥的不良反應(yīng)，此時可配合中醫(yī)藥治療止痛。陳新瑜老師認(rèn)為，肝癌晚期已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者必然存在臟腑虛損，正所謂“不榮則痛”，故在接受西醫(yī)止痛治療的同時，仍以四君子湯合六味地黃丸為主方健脾補(bǔ)腎，以縮短癥狀緩解時間、減少止痛藥使用劑量及不良反應(yīng)，并且有助于延長止痛時間。原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移患者病性為本虛標(biāo)實，其病因病機(jī)復(fù)雜，主要是由于各種原因?qū)е屡K腑功能失調(diào)、氣血津液運行失常，產(chǎn)生氣滯、瘀血、痰凝、濕濁、熱毒、寒結(jié)等病理變化，蘊結(jié)于臟腑，相互搏結(jié)，日久積漸而成的一類惡性疾病，氣滯、瘀血、痰凝、寒結(jié)等病理產(chǎn)物亦可導(dǎo)致疼痛，正所謂“不通則痛”。陳新瑜老師在臨證中重視健脾補(bǔ)腎的同時，亦根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)作出準(zhǔn)確的辨證，氣滯較明顯的患者，陳新瑜老師喜用四逆散行氣散結(jié)止痛，瘀血較甚的患者，陳老師擅用金鈴子散行氣活血化瘀止痛，痰濕凝結(jié)的患者予以二陳湯化痰祛濕，寒結(jié)的患者，常用當(dāng)歸四逆湯溫經(jīng)散寒止痛，臨證中，靈活應(yīng)用，隨癥加減，多獲良效。

3.3 抗腫瘤藥物的合理選擇陳新瑜老師認(rèn)為，針對腫瘤患者用藥時需重視藥物的性味歸經(jīng)及藥理學(xué)特點，盡量精煉、有效，大量抗癌藥物堆積而成的大處方療效不佳，還易導(dǎo)致肝、腎功能的損傷，且大大加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及浪費醫(yī)療資源。若想做到精準(zhǔn)用藥，當(dāng)以辨病辨證為核心，結(jié)合藥物的性味歸經(jīng)及藥理學(xué)特點，如陳新瑜老師在原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移患者中喜用枸杞子、女貞子、刺五加等。枸杞子性甘味平，入肝、腎經(jīng)，具有滋補(bǔ)肝腎、明目潤肺的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示其具有抗腫瘤的作用，在多種不同腫瘤細(xì)胞系中可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[11-13]。女貞子性平，味甘、苦，具有補(bǔ)腎養(yǎng)陰、養(yǎng)肝明目的功效，馬秀梓等[14]通過現(xiàn)代藥理學(xué)顯示女貞子多糖具有抗腫瘤活性，在一定范圍內(nèi)，隨著多糖濃度的增加使得腫瘤細(xì)胞的抑制率增加。刺五加味辛、微苦，性溫，歸脾、腎、心經(jīng)，具有益氣健脾、補(bǔ)腎安神的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)顯示其具有抑制腫瘤新血管形成的作用，刺五加皂苷能夠抑制人肝癌細(xì)胞株HepG2的VEGF mRNA及蛋白表達(dá)，抑制VEGF介導(dǎo)的腫瘤血管新生，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[15]。

4 體會

原發(fā)性肝癌中位生存時間短，病死率高，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后預(yù)后更差，且因為癌痛所致生存質(zhì)量顯著下降，中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移防治中發(fā)揮了重要作用，可降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險、緩解癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存時間。陳新瑜老師在防治原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的過程中，重視扶正固本、未病先防，擅長以疏肝理氣、健脾補(bǔ)腎為治法，補(bǔ)腎又當(dāng)以補(bǔ)腎陰為主，溫腎陽為輔，臨證中常以四逆散合四君子湯合左歸丸加減為基本方聯(lián)合抗癌中藥，并根據(jù)辨證選用行氣、活血化瘀、化痰及溫經(jīng)散寒的方劑組成復(fù)方，靈活應(yīng)用，隨癥加減，多獲良效，陳新瑜老師防治原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗值得學(xué)習(xí)與參考。但也存在一些問題有待進(jìn)一步研究：①目前暫無原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的規(guī)范、統(tǒng)一的辨證分型，可能導(dǎo)致臨證中辨證不準(zhǔn)確而影響療效；②中醫(yī)藥防治原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)報道較少，樣本量亦比較小，故仍需進(jìn)一步研究。