國際空間站空間生命科學研究熱點及其演變分析

韓 培,張 偉,張麗艷,楊 帆,韓 淋,范唯唯,王海名*

(1.中國科學院空間應用工程與技術中心,北京 100094; 2.中國科學院科技戰略咨詢研究院,北京 100190)

1 引言

空間生命科學是空間科學和生命科學的交叉學科,主要研究地球之外生命存在的可能和生命起源演化等基本科學問題,以及地球生物包括人類進入空間后在空間特殊條件下的響應、生存、變化和適應等活動規律,還關注空間生物技術和轉化應用問題、支撐載人空間探索活動的應用問題以及支撐空間生命科學研究的特殊方法和相關技術等。

國際空間站(International Space Station,ISS)自1998年發射首個組件以來,一直是最重要的空間生命科學研究平臺,代表著空間生物學和航天醫學研究的發展方向。2020年,ISS 實現連續載人20 周年,這是人類近地軌道實驗室的重要里程碑。可以預期在未來相當長的一段時期,ISS 仍將在空間生命科學研究領域占據極其重要的地位。

本文聚焦在ISS 開展的空間生命科學研究,利用文獻計量和文本挖掘方法,分析ISS 空間生命科學領域項目開展情況,描繪ISS 空間生命科學研究的發展態勢,并從ISS 空間生命科學領域近期重點/亮點成果表征ISS 生命科學的重點研究方向。

2 研究方法及數據來源

本文分析的ISS 空間生命科學實驗數據(包括實驗名、所述領域、資助機構、研究機構、遠征任務信息等)采集自NASA 為ISS 計劃建設的專題網站,數據采集時間為2020年12月23日。ISS空間生命科學論文產出采集自上述專題網站的Publication 字段,本文僅對被科睿唯安公司Web of Science 數據庫(WOS)收錄的研究論文和會議論文進行分析。分析工具為Derwent Data Analyzer 和CiteSpace。

由于俄羅斯產出的大部分論文未被WOS 數據庫收錄,因此未對其成果開展分析,俄羅斯在空間生命科學領域的整體表現可能被低估。

基于ISS 研究和發展大會遴選出的最受矚目研究成果和最佳創新研究工作,并結合對ISS 空間生命科學領域高被引論文的分析,確定空間生命科學領域近期重點/亮點成果。

3 ISS 空間生命科學研究態勢

3.1 項目開展情況

按照NASA 的分類體系,在ISS 上進行的空間生命科學研究可分為兩大方向:人體研究以及生物學與生物技術研究。與空間生命科學相關的研究項目占ISS 總實驗項數(2265 項)的38.3%,足見其重要性。

2001—2020年,ISS 第0～63 批考察組的空間生命科學任務共進行了868 項實驗(2906 次),其中589 項(1385 次)為生物學與生物技術研究,279 項(1521 次)為人體研究項目。

在生物學與生物技術領域,NASA 開展項目數量占總項目數的比例超過一半。細胞生物學、植物生物學、大分子晶體生長、微生物學是NASA開展實驗項目數量最多的領域。俄羅斯國家航天集團公司(ROSCOSMOS)開展數量位居第二,研究聚焦在細胞生物學和大分子晶體生長領域(表1)。

表1 ISS 第0～63 批遠征任務生物學與生物技術領域研究項目Table 1 Number of experiments by category & agency in the field of biology and biotechnology

在人體研究領域,NASA 項目數量同樣領先于其他機構。綜合生理學和營養學、骨骼和肌肉生理學、心血管和呼吸系統是NASA 參與最多的人體研究項目。ROSCOSMOS 的研究重點也是綜合生理學和營養學、心血管和呼吸系統方向,同時關注輻射對人類的影響。ESA 的研究重點則聚焦在神經和前庭系統等方向(表2)。

表2 ISS 第0～63 批遠征任務人體研究領域研究項目統計Table 2 Number of experiments by category & agency in the field of human research

3.2 論文產出態勢

2001—2020年,ISS 累計產出的空間生命科學領域論文(僅統計SCI 數據庫收錄的論文)總計1205 篇,論文產出整體呈現平穩增長態勢。從領域分布(按WOS 給出的領域進行統計,每篇論文可能涉及多個領域)情況看,ISS 產出的空間生命科學領域論文主要涉及多學科科學、航空航天工程、天文學和天體物理學、生物化學和分子生物學、生物學等領域(圖1)。

圖1 2001—2020年空間生命科學領域論文數量按領域分布情況Fig.1 Publication output of the ISS by subcategory in the field of space life science during 2001—2020

共有46 個國家和地區參與了ISS 空間生命科學研究。2001—2020年,空間生命科學領域主要國家的論文數量、被引頻次統計數據(表3)表明:美國保持領先地位,發文量占論文總量的55.2%。美國產出論文的被引頻次也遙遙領先,其影響力規模遠高于其他國家。日本、德國、俄羅斯、意大利的產出規模處于第二梯隊,法國、加拿大、比利時、荷蘭、英國發文量處于第三梯隊。上述國家也是被引頻次最多的國家。

表3 2001—2020年空間生命科學領域主要國家相關數據Table 3 Academic publication and influence of major countries during 2001—2020

中國雖然不是ISS 計劃參與國,但中國參與的研究論文在影響力水平方面表現突出,總被引頻次位列第11 位,篇均被引頻次指標表現(55.35次/篇)顯著優于產出TOP 10 國家。

表4 顯示了2001—2020年空間生命科學領域高被引論文排名TOP 10 國家及其高被引論文數量占世界總量的份額和占本國總量的份額。為了避免統計結果的偶然性,本文中高被引論文指2001—2020年發表的論文中被引頻次位于年排名前10%的論文,共計122 篇。入選高被引論文排名TOP 10 的國家與論文排名TOP 10 國家基本一致,總體看研究規模越大的國家高被引論文數量越多。美國在高被引論文方面表現更為突出,高被引論文占世界總量的份額達到82.8%。日、德兩國高被引論文數量占據排行榜的第二、第三名,占世界份額均超過10%。

表4 2001—2020年空間生命科學領域高被引論文排名TOP 10 國家高被引論文數據Table 4 Top 10 countries which contributed most highly cited papers in space life science during 2001—2020

中國貢獻4 篇高被引論文,位居并列第8位[1-4]。雖然絕對數量不高,但占中國論文數量的在Top10 國家中位居最前列,反映出學術界對中國研究成果的認可。

空間生命科學領域保持著活躍的國際合作。其中,美國開展了最多的合作研究,在國際合作網絡中位于中心位置,其主要合作伙伴是德國、日本和俄羅斯。俄羅斯、日本、德國等也開展了大量合作研究(圖2)。

圖2 基于論文共現的2001—2020年ISS 空間生命科學論文主要產出國家國際合作關系圖Fig. 2 International cooperation between major countries in space life science during 2001—2020

4 ISS 研究熱點分析

4.1 基于突變術語的研究熱點分析

對于研究前沿的識別,許多研究人員針對不同研究領域均采用了突變術語探測這一方法。由陳超美等[5]開發的CiteSpace 集成了Kleinberg 提出的突變探測算法,已獲得廣泛應用。本文使用CiteSpace 的突變術語探測功能開展分析,對空間生命科學研究SCI 期刊論文進行分析,得到突發高被引的Top 40 個突變術語,它們代表了2000—2020年空間生命科學領域出現的新興前沿研究方向(圖3)。

圖3 空間生命科學SCI 期刊論文突變術語TOP40(按照出現時間先后排序)Fig.3 Top 40 burst terms in space life sciences (in order of appearance)

根據Kleinberg 突變探測算法,某一突變術語的突變強度越高,則表明其代表的研究前沿正在興起趨勢的可信度越高。在2000—2005、2006—2010、2011—2015、2016—2020年4 個時間段,選取突變強度較高的4 個典型突變術語,即空間生命科學新興前沿研究方向進行分析解讀。檢索了圍繞這4 個突變術語開展研究的論文,并根據相關論文的主題相關性和被引頻次選擇2 篇代表性論文進行研讀,對該突變方向進行綜合研判。

1)結晶(Crystallization)。在2001—2005年間,研究突變強度為30.33。代表性研究有:Caffrey 等[6]概述了在膜蛋白結晶領域流行的科學觀點和實驗方法,重點介紹了利用脂質和洗滌劑的自發組裝特性作為囊泡(囊泡融合法)、盤狀膠束(bicelle 法)以及液晶/中間相法。研究還介紹了利用bicelle 法囊泡融合法制取2 種膜蛋白晶體的實驗細節,并評論了其在未來的普遍適用性,以及通過對比微重力條件下的結晶過程對3 種新方法的原理進行了解釋。Berisio 等[7]研究了膠原蛋白樣多肽[(Pro-Pro-Gly)10]3的全長結構,該結構從微重力環境下生長的晶體中獲得,利用同步輻射技術,其分辨率可達1.3 埃,R 因子為0.18,是迄今為止報道的對膠原蛋白三螺旋最高分辨率的表征結果,并提供了與膠原蛋白三螺旋結構和組裝相關的一系列線索。

2)抗阻運動( Resistance Exercise)。在2006—2010年間,研究突變強度為27.33。代表性研究有:Trappe 等[8]記錄航天員在ISS 上進行的運動計劃,并檢查其對保持小腿肌肉特征的有效性。研究評估了空間飛行前后航天員小腿肌肉體積、靜態和動態小腿肌肉性能以及肌肉纖維類型(腓腸肌和比目魚肌)。實驗數據顯示,在經歷6 個月的空間飛行后,航天員小腿肌肉質量和性能下降,同時腓腸肌和比目魚肌的纖維類型由慢到快過渡。Trappe 等[9]研究了在60 d 模擬失重(頭向下傾斜6°臥床休息)期間,對下肢骨骼肌體積和力量損失的具體運動和營養對策。研究發現,增強營養不能有效地抵消下肢肌肉體積或力量的損失,反而在實際上促進了大腿肌肉體積的損失。有氧和抗阻運動方案能有效防止大腿肌肉體積的損失,以及大腿和小腿肌肉力量的損失。

3)擬南芥(ArabidopsisThaliana)。在2011—2015年間,研究突變強度為16.44。代表性研究有:Correll 等[10]分析了ISS 生長的擬南芥幼苗轉錄組。對經歷空間飛行的樣本與地面對照組的比較結果顯示,約有280 個基因受到至少2 倍的不同調節,其中有數個基因參與調節細胞極性(即鈣、脂質代謝)、細胞壁發育、氧氣狀態和細胞防御或壓力。但空間站模擬1 G 環境下生長樣本的轉錄組與微重力環境樣本相比僅有約130 個基因被確定為受到了不同的調節。Paul 等[11]發現,擬南芥的轉錄組證明了擬南芥對航天飛行反應的器官特異性變化,與地面對照組相比,有480 個基因在經歷空間飛行的植物中的表達出現明顯變化,表明空間飛行在整個植物中啟動了細胞重塑,但響應的具體策略在植物的特定器官中是不同的。在沒有重力的情況下,植物依靠其他環境線索來啟動對成功生長和發育至關重要的形態學反應,而這種參與的基礎在于基因的不同表達,以器官特定的方式最大限度地利用這些信號。

4)氧化應激(Oxidative Stress)。在2016—2020年間,研究突變強度為29.78。代表性研究有:Tian 等[12]總結了空間環境中的主要因素,即輻射和微重力在生物體氧化應激產生中的關鍵作用,以及氧化應激對骨形成的抑制作用。此外還討論了氧化應激誘導的骨骼退化的可能機制,并列舉若干通過氧化應激拮抗作用治療骨流失的對策。Mao 等[13]在模擬空間輻射環境下評估大腦皮層和海馬體的氧化損傷。相關研究結果首次證明長期暴露于模擬微重力和LDR 輻射與氧化應激生物標志物的增加有關,這可能會增加腦損傷的可能性和減少抗氧化劑防御能力。含NOX2 的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH 氧化酶)可能有助于緩解空間環境引起的氧化應激。

值得指出的是,突變術語突變強度也與在軌研究條件密切相關,新的實驗裝置投入運行也會伴隨大量的實驗設計和產出。從某種意義上講,突變強度反映了空間生命科學實驗平臺的水平和能力。

4.2 空間生命科學重要研究成果

4.2.1 基于高被引論文的研究成果

2016—2020年間,ISS 空間生命科學領域被引頻次最高的研究成果是NASA 雙胞胎實驗系列結果,論文匯總了10 個研究團隊的工作,揭示出關于人體如何適應并從極端的空間環境中恢復的信息[14]。重要發現如下:①通過對比雙胞胎體內白細胞內端粒的衰減速率,研究人員發現在空間環境中,Scott Kelly 體內的端粒有所增長,但在返回地球6 個月后其平均端粒長度恢復正常。相比之下,其兄弟的端粒在整個實驗期間保持穩定;②Scott Kelly 的免疫系統在空間中做出了適當的響應。例如,在空間中施用的流感疫苗就像在地球上一樣有效;③基因表達具有可變性,它反映了身體對環境的響應,將有助于了解基因表達如何與航天相關的健康風險產生關聯。研究人員觀察到在太空中Scott Kelly 基因表達的變化,大部分變化在返回地面6 個月后恢復正常,但外周血淋巴細胞與損傷修復相關基因的甲基化水平仍然沒有恢復正常水平。此外,相關結果確定了未來用于監測航天員健康狀況并可能用于開發個性化對策的關鍵基因。

被引頻次排名第二的研究論文介紹了首次在ISS 實現的從微生物樣品制備到基因測序的完整微生物鑒定流程[15]。MinION 是英國Oxford Nanopore 公司推出的僅有U 盤大小的小型基因測序儀,對振動不敏感,運行時也無需大量電力,價格約為1000 美元,一天能生成約1 GB 數據。2015年9月,在經過一百多次拋物線飛行實驗后,確認可以在空間中直接進行基因測序。2016年7月18日,SpaceX 公司的Dragon 飛船發射升空,將MinION 送抵ISS。研究人員將事先準備好的老鼠、病毒和細菌的DNA 樣本運至ISS,由具有分子生物學背景的Kate Rubins 在空間利用MinION 對DNA 樣本進行檢測,而地面團隊同步對相同樣本進行測序。比較后發現,空間和地面的2 種測序結果完美匹配,這標志著人類已經迎來在空間對活體生物進行基因測序的新時代。新技術通過對微生物鑒定、疾病診斷、實時的基因組數據采集等方面的改進,能夠極大提升ISS 上的生命科學研究水平,適用于空間飛行的DNA 測序技術還可以集成到宇宙生物學探索任務中。

其他高被引研究成果還涉及長期空間飛行對大腦結構與功能的影響,長期臥床休息對人體的影響,重力和微重力對顱內壓的影響,微重力對骨骼、肌肉的影響,空間飛行對免疫系統的影響、人類對空間環境的病理生理學適應性等研究。

4.2.2 ISS 研究和發展大會遴選出的重要研究成果

美國宇航學會、NASA 和空間科學促進中心聯合召開年度ISS 研究和發展大會。該大會自2015年以來遴選出最受矚目的研究成果和最佳創新研究工作中涉及空間生命科學研究的成果主要包括以下幾項:

1)轉基因擬南芥基因表達系統(Transgenic Arabidopsis Gene Expression System,TAGES)。通過增加特殊基因將植物轉變為可測量周圍環境質量的植物傳感器。研究人員觀察特定基因上做了熒光標記的擬南芥的根在ISS 上的發育情況,結果發現,在定向光源下,根系并不順著逆向光源的方向生長,而是呈一定角度,證明這種根系生長的偏斜模式與重力無關。此外,還發現太空飛行使得植物的早期發育變慢[16]。

2)納米機架-細胞箱-微重力對人體甲狀腺癌細胞的影響(NanoRacks-CellBox-Thyroid Cancer)[17]。在ISS 提供的微重力環境下培育癌細胞,可以排除重力的影響,獲得球狀集合體或單獨的層狀結構細胞,模仿真實腫瘤組織中的結構。這些獨特的結構將用于尋找新的生物標記,開發治療甲狀腺癌的新藥。

3)利用影像引導自動機器人(IGAR)診斷和治療乳腺癌[18]。IGAR 基于航天飛機和ISS 加拿大機械臂的計算機化起重和維護技術建造,有望開展極其精準的微創乳腺癌治療,未來還可能用于診斷和治療其他癌癥。加拿大衛生部已經批準IGAR 自2014年12月起開始二期臨床試驗。

4)Merck 實驗室的研究人員將其在蛋白質晶體生長方面的研究進行商業化和非政府化利用,幫助促進科學知識發展,引發新的疾病治療方案設計。這項研究有潛力提高單克隆抗體這類新型藥物的有效性、安全性和轉運[19]。

5)NASA 開展的一碳(One Carbon)實驗。首次發現了空間飛行導致視覺變化的遺傳傾向[20]。約有20%的ISS 航天員會在飛行結束后發生視覺變化,因此該研究對于發現這種變化的原因并為未來深空任務找到更有針對性的措施非常重要。One Carbon 實驗通過評估參與一碳代謝的酶的多態性作用,研究太空飛行后視覺障礙和顱內壓增高的風險。通過研究49 名航天員血液樣本中一碳途徑酶的5 種多態性,發現2 種多態性與空間飛行導致的視覺變化之間存在關聯。統計模型顯示,維生素B-12 缺乏和遺傳學因素是觀察到的多種眼部問題的重要預測指標。該團隊將進一步探索補充維生素B 的潛在效果,并評估有類似視覺問題的病人的一碳途徑基因多態性[21]。

6)JAXA 蛋白質晶體生長(JAXA PCG)實驗。通過對在ISS 上生長的高品質蛋白質晶體開展結構分析,成功闡明了牙周病原體轉換能量源的方式[21]。ISS 微重力環境為生長高品質蛋白質晶體提供了絕佳條件,對這些晶體結構的分析可用于設計新藥和新型工業催化劑。該項研究成果有助于開發針對牙周病原體的抗菌劑。

7)iXpressGenes 公司開展用于中子晶體學的蛋白質晶體PC4NC 實驗,生長焦磷酸酶晶體,并研究晶體的中子衍射[22]。ISS 的微重力環境為獲得酶的大晶體提供了可能,通過研究晶體結構有助于確定蛋白質的功能及其參與疾病的過程。

8)2 項在ISS 上開展的實驗項目研究了長期空間飛行對心臟功能和大腦供血血管的影響[23]。①從ISS 返回時的心腦血管疾病防治項目首次直接衡量了日常活動減少與約一半航天員在返回地面時發生的血壓控制障礙之間的關聯,并觀測到由于血壓變化造成腦血管活動降低,這也有可能導致航天員回到正常重力環境下發生暈眩。②長期空間飛行導致的心血管健康問題(Vascular)項目。研究日常活動減少對心血管健康的影響,對航天員的動脈和血液中的生物標志物進行了詳細研究。結果顯示,6 個月的空間飛行后,頸總動脈硬度增加的程度與正常老化10～20年接近。另一項重要發現是血液標志物顯示發生了胰島素抵抗,而胰島素抵抗與2 型糖尿病和心臟病相關。研究顯示即使是身體非常健康的航天員在長期空間飛行后也會發生心血管健康問題,包括暈眩風險、動脈硬度增加和胰島素抵抗等,這些研究對于開發更好的措施,保障航天員健康以及利用這些知識幫助地面上的人類非常重要。

9)生物測序儀項目。旨在測試利用微型測序儀在空間中開展傳染病診斷、識別微生物并更好了解航天員發生的遺傳變化[24]。2016年NASA 航天員Kate Rubins 利用MinION 微型測序儀在ISS 上成功完成首次微重力條件下的DNA測序。

10)空間中小鼠的轉錄組分析和生殖細胞發育分析實驗。研究了在ISS 上的多重人造重力研究系統中生活了一個月的雄性小鼠的基因表達模式變化情況[25]。實驗發現,暴露于微重力下的小鼠對水的消耗更多,肌肉損失更多,骨密度下降程度更大,而處于模擬地球重力下的小鼠則沒有發生這些變化。減重力是航天員某些健康問題的起因,這些結果也是首個證明增加重力可預防骨密度和肌肉質量減少的證據。

11)空間飛行對心血管干細胞功能的影響實驗。闡明了在微重力環境中,干細胞在心臟生物學和組織再生以及老化過程加速中的作用,旨在為心衰患者開發更好的干細胞療法[26]。

12)響應微重力誘發頭向側體液再分布的腦血管自主調節和靜脈流出實驗。結果顯示,開展長期空間飛行后的航天員大腦中央溝頻繁收縮,大腦向上移動,頭部上表面的腦脊液空間變小[27]。為確定這些變化的持續時間和臨床意義,還需要進一步開展研究。

13)嚙齒類動物研究-5-NELL-1 系統治療骨質疏松癥實驗。利用小鼠測試新藥NELL-1,以修復骨骼并預防骨丟失[28]。該項研究可造福航天員和罹患骨質疏松癥或其他骨丟失疾病的病人,極具轉化應用潛力。

14)用于空間飛行疲勞評估的個性化實時神經認知評估工具包實驗。包括10 個簡短、程序化測試,用于評估與空間飛行相關的身體變化(如微重力引起的睡眠障礙)如何影響認知能力,并可及時反饋當前和過去的測試結果[29]。實驗驗證了疲勞測試的靈敏性及其空間應用的有效性。未來空間任務可以利用該軟件更有效地評估航天員的績效,某些需要評估疲勞等壓力因素是否影響了人的思考和行動能力的地面應用也可獲益。

15)休斯頓衛理公會研究所、諾華公司與NanoMedical Systems 公司合作,開發出一種可植入設備,可長時段安全地管理藥物,用于治療肌肉萎縮癥,避免了頻繁注射,并可改善生活質量[30]。在ISS 美國國家實驗室開展的一項嚙齒動物實驗證明了這種可植入納米通道藥物輸運系統在緩解由微重力引起的肌肉萎縮的有效性。

16)在擬南芥模型植物中發現,草食動物(毛蟲)啃食和機械損傷(切葉)的壓力觸發了擬南芥植株中谷氨酸的釋放,用作傷口信號。該信號提醒附近有葉片受損,并啟動植物的防御機制。這一成果更好地解釋了植物對壓力的響應,不僅可以幫助科學家確定哪些植物最適合應對長期空間飛行帶來的壓力,還可以幫助改善地球上的植物生長[31]。

17)LambdaVision 公司利用ISS 美國國家實驗室的微重力條件來改善其基于蛋白質的視網膜植入物的制造工藝,該技術能恢復視網膜變性患者的視力,從而影響地球上數百萬人[32]。LambdaVision 的視網膜植入物由多層光激活蛋白組成,但重力會干擾層的均勻性。通過在空間中開發相關制造工藝,LambdaVision 希望通過提高多層系統的整體均勻性和穩定性來提高效率,并實現更高質量的視網膜植入物。

18)JAXA 希望號實驗艙(Kibo)多重人造重力研究系統(Multiple Artificial-gravity Research System,MARS)。利用離心機為ISS 上的嚙齒動物研究提供人工重力環境[33]。MARS 使重力對比更加精確,近期還首次在軌演示了小鼠在低重力條件下的生活。在NASA-JAXA 的合作中,MARS 被用于嚙齒動物研究,以揭示視覺障礙的背后機制。

4.2.3 NASA 遴選出的ISS 重要研究突破

為紀念ISS 載人運行20 周年,NASA 于2020年10月27日發布20年來ISS 取得的20 項科學和技術突破,其中與空間生命科學研究相關的突破包括以下9 項:

1)基礎疾病研究造福地面人群。在空間中研究細胞、類器官和蛋白質簇可以排除重力的影響,幫助研究人員更好地了解其性質、行為和對療法的反應。ISS 的微重力條件為阿爾茨海默癥、帕金森癥、癌癥、哮喘、心臟病等基礎疾病研究提供了新的視角。例如,在阿爾茨海默癥方面,針對可引起神經退行性疾病的蛋白質簇開展了研究;在癌癥方面,在ISS 上培養了可為腫瘤供血的內皮細胞,并發現空間培養的細胞優于地面培養的細胞,可用于測試新的癌癥治療方法[34]。

2)新型凈水系統實現空間和地面應用。在ISS 上有效地回收廢水可減少對補給任務的需求,也是未來深空探索活動所必需的技術。ISS的生命保障系統可為在軌航天員提供干凈的空氣和水,水回收系統可凈化并過濾空間站上的水,航天員空間用水的93%均可被回收。該項技術已獲得地面應用許可,如2006年首次在伊拉克安裝了采用該技術的水過濾系統。其他相關研究還測試了各類創新凈水系統[35]。

3)利用蛋白質晶體開展藥物研發。研究發現,在空間中生長晶體可減慢生長速度,提高晶體質量,這種高質量的結晶有助于識別蛋白質的結構,從而開發新的藥物和有效療法。在ISS 上開展的蛋白質晶體生長實驗為癌癥、牙齦疾病等多種疾病研究提供了新見解。亮點成果之一是針對一種無法治愈的遺傳性疾病——杜興氏肌營養不良癥相關蛋白質的研究,基于這項研究開發的療法正在進行臨床試驗。另一項研究旨在生長出結晶更為均勻的治療性抗體Keytruda ?,從而以注射替代靜脈滴注,改進給藥方式[36]。

4)發現防治肌肉萎縮和骨丟失的方法。在微重力環境下,如果缺少適當鍛煉將導致肌肉萎縮和骨丟失。ISS 為更好地理解并應對微重力下的這些變化提供了機會。研究人員已經開發出適用于空間生活的日常鍛煉和飲食習慣,可顯著減少航天員在ISS 駐留期間發生肌肉萎縮和骨丟失的情況,并為保障深空探測任務中航天員的體力和營養提供了信息。其中,成骨細胞基因組學和代謝的重力調節實驗研究了骨形成和骨丟失的機制,嚙齒動物研究-19 實驗分析了影響肌肉和骨骼分解的肌生長抑制素和激活素,研究人員還測試了用于遞送藥物對抗肌肉萎縮的微型芯片[37]。

5)了解人體在微重力下的變化。ISS 上開展的長期載人駐留研究應對人體響應空間環境所帶來的挑戰,從而為載人火星探索做好準備。例如,部分航天員的視力發生了變化,檢測發現包括視盤水腫和眼球后部變平等,被稱為空間飛行相關神經-眼部綜合征,ISS 成為發現并深入研究該病癥的平臺。NASA 的雙胞胎研究系列實驗比較了航天員Scott 在空間飛行前、中、后身體各系統與其作為地面對照組的雙胞胎兄弟Mark 的區別,以了解長期空間飛行對人體的各種影響。研究結果表明,Scott 的基因表達發生了變化,其身體在空間中對疫苗做出了適當的反應[38]。

6)在軌測試組織芯片。微重力引起的許多人體變化類似于地面上與衰老有關的疾病(如骨骼和肌肉損失)的影響。這些變化在空間中比在地面上發展得更快,這意味著科學家有望利用在軌的組織芯片來模擬可能在地面上數月或數年間發生的變化。僅有U 盤大小的組織芯片上以三維矩陣分布的人體細胞代表著一個器官的各種功能,標志著在測試這些細胞如何響應壓力、藥物和基因變化的能力方面邁出重要一步。美國國立衛生研究院國家轉化科學發展中心(NCATS)和ISS美國國家實驗室聯合啟動的在軌組織芯片(Tissue Chips in Space)計劃旨在利用微重力環境和組織芯片更好地理解并造福人體健康和疾病治療,并已經將模擬肺、腎臟、大腦和腸的芯片送至ISS。相關研究將深化對在地面和空間中導致器官致病原因的理解,并有助于開發療法[39]。

7)在微重力下生產食物。隨著人類探索的腳步邁向深空,食物生產能力成為應對長期任務若干挑戰的一種解決方案。為了實現在微重力下收獲糧食作物,必須測試新的澆水、照明和培育方法,ISS 已成為支持此類測試、驗證最佳生長條件的平臺。2015年8月,航天員對首批太空種植的蔬菜進行了采樣。目前,利用蔬菜生產設施Veggie 已經種植出8 種可食用綠葉蔬菜,并持續優化種植技術[40]。

8)識別空間未知微生物。實時識別空間微生物而無需將其帶回地球進行識別,對于微生物學和空間探索領域而言是革命性的變革。空間中的基因-3 團隊于2017年首次在ISS 完成樣品收集、DNA 分離、制備和未知DNA 測序,驗證了實時識別空間微生物的能力。未來可在火星探索任務中保護航天員健康,用于實時診斷和治療航天員疾病,識別地球以外基于DNA 的生命形態[41]。

9)推進流體物理學研究。ISS 上的流體研究從最初的對微重力環境下流體行為的基本分析演變到測試先進醫療設備和傳熱系統。例如嚙齒動物研究-6 對微納米流體設備進行測試,通過將其植入皮下,將藥物連續輸送到患者體內,減少對頻繁注射或藥片的需求。研究微重力流體物理學可以改善地面醫療技術、傳熱系統以及空間生保系統[42]。

5 未來發展趨勢

NASA 提出未來將在空間站上開展針對性研究,重點了解人類如何適應空間環境以及生物系統對空間飛行的響應,開發深空任務所需技術;俄羅斯提出優先發展基于有人參與和自動空間任務方面的基礎和應用研究,同時面向月球和火星有人參與任務的醫學支持,開展一定的理論和實驗基礎研究;日本為其生命科學研究制定的主要目標是實現對生物適應空間環境過程的綜合理解以及開發科學技術,拓展人類在空間的活動。

5.1 以ISS 為平臺探索長期深空居住能力

在未來,ISS 將與空間生命科學學界密切合作,以支持未來的長期載人空間探索工作[43]。

ISS 將在開發和測試深空載人探索任務所需的先進環境控制和生命支持系統能力方面發揮關鍵作用。目前NASA 正牽頭對ISS 的水循環系統和空氣循環系統應用于長期深空探索的可靠性、可維護性進行相應改進。在人類健康和績效方面,長期載人探索任務,包括長達1100 天的火星任務,對人類的安全、健康和績效提出了新的和更多的要求。未來,在ISS 上開展的空間生命科學研究將聚焦收集研究數據,為提出保障人類健康和績效的技術方案和操作對策提供證據基礎。例如,NASA 將在ISS 上安裝和測試小型探索運動驗證系統,以確定該相關設備通過阻力運動保護肌肉質量、力量和耐力以及通過有氧運動保護有氧能力的功效。

5.2 聚焦航天員健康問題

NASA、ESA 以及其他航天機構都提出了未來十年空間探索計劃,重點聚焦近地軌道、月球軌道附近的門戶(Gateway)和月表以及火星探索,上述3 個目的地在未來具有開展空間生命科學研究的巨大潛力。NASA 總結人類前往月球和火星的5大主要風險,包括:①變重力環境可能導致迷失方向或平衡失調、液體轉移和視覺障礙以及心血管衰弱等;②隔離/封閉環境可能導致行為、協調、或睡眠障礙;③封閉環境可能導致航天員績效、心理、晝夜節律出現問題,需要合適的生命支持系統、營養和微生物組監測和控制系統等;④較大的通信延遲需要自主醫療護理和有效的應急程序;⑤空間輻射和突發空間天氣事件增加了長期的癌癥風險,并可能對各種組織、生殖、心血管和中樞神經系統產生巨大的負面影響[44]。

在未來的深空探索時代,NASA、ESA 等航天機構空間生命科學研究的主要目標將出現一些調整。未來的空間生物學研究旨在更好地了解不同的重力水平,包括微重力和其他空間飛行條件如何影響包括人類在內的活體生物系統,從分子到細胞、組織、器官到整個生物體。空間平臺和任務將使生物學家能夠在空間中收集科學成果并作出對地球上的生命有巨大影響的發現。分子和細胞修復機制、肌肉和骨骼健康、新陳代謝、傷口愈合、細菌/病毒和癌癥的毒性、生命支持系統中的植物生長和發展以及相關生物醫學技術,這些課題對于空間飛行、生活在月球或火星上的人類以及地球上的大眾來說同樣重要。此外,由于特定的環境條件和任務需求的改變,生物再生生命支持系統的相關研究將得到更多關注,這些系統是未來長期載人探索任務所必須的,以補充或最終取代此前廣泛使用的物理系統。在空間輻射防護方面,NASA 在2015年修訂的戰略性空間技術投資計劃中就已經將空間輻射防護和緩解相關技術列為載人航天工程中的核心技術[45]。面對載人深空探索任務特別是載人登月甚至登火任務中空間輻射環境的獨特性與復雜性,NASA、ESA 等機構均已開始了積極部署。NASA 等已將空間輻射確定為門戶計劃的高優先級研究方向,首批2 個科學載荷分別為NASA 和ESA 提供的空間天氣和空間輻射測量。ESA 開展生物實驗小衛星行星際演示器實驗,研究利用抗輻射生物阻隔輻射,以幫助前往火星及以遠的航天員應對行星際空間和行星表面的嚴峻考驗[46]。另外,與航天飛機或ISS 等相對較短的任務周期相比,長期載人探索任務帶來的長期隔離和封閉帶來的生理和心理問題需要得到更深入的解決。空間生命科學將從這些新的研究機會中受益。同時,空間生命科學活動迫切需要通過研究和開發來支持長期任務,特別是在生物再生生命支持系統領域,以及維持航天員的健康和績效。

5.3 創新技術促進空間生命科學研究

實現未來空間生命科學研究目標需要創新方法及額外技術和能力。執行長期載人探索任務要求在維持航天員健康和績效方面取得重大進展。

1)新興數字技術。虛擬/增強現實將越來越多地應用于航天員醫療培訓,也可用于航天員開展復雜的生物實驗或醫療程序。醫療決策支持系統中的人工智能對于在探索任務中或在月球/火星基地需要立即援助的航天員來說至關重要。開發支持航天員、緩解單調環境和互信的人機界面是多個航天機構推薦的優先項目,如NASA 技術路線圖[47]或歐洲THESEUS 戰略規劃均涉及該研究[48]。

2)3D 細胞培養/3D 生物打印/類器官芯片。空間生命科學研究在高度依賴航天員的同時,也將航天員作為人體測試對象。使用模式動物的替代方法非常復雜,受到倫理道德約束以及技術和實踐限制。許多研究如免疫系統失調、破骨細胞和成骨細胞功能的改變在ISS 上更容易實施,但缺點是研究成果對整個生物體和所涉及的器官特異性生理過程的影響的有效性和研究結果的可轉移性有限。3D 細胞培養系統提供的細胞聚集體在結構和功能上更接近器官和組織,同時采用該技術還能帶來體外培養系統的許多優點。盡管3D 生物打印技術在構建功能齊全的組織或更大的器官上還有很長的路要走,但基于該技術的組織特異性構建體,有望顯著提高科學界對組織生成、再生和生物物理機制以及變重力和輻射等環境因素影響的認識。各航天機構已經開始密集部署,以充分利用3D 生物打印技術在空間生命科學研究中的潛力。

6 結束語

國際太空探索協調小組(ISECG)第三版《全球探索路線圖》[49]重申,以開展火星探索為共同驅動力和目標,拓展人類在太陽系的活動范圍,月球已經成為人類飛出地球開展空間探測的首選目標。載人登月和駐留以及載人火星探索將面臨更多困難和挑戰,亟待空間生命科學研究提供更多理論支撐和技術支持。ISS 未來仍將不斷產出空間生命科學的重要發現和突破,助力人類在新的歷史時期實現近地軌道以遠的長期穩定存在。

本文綜合利用文獻計量和文本挖掘等方法分析了ISS 空間生命科學研究開展情況,梳理了近期ISS 空間生命科學研究的重點及亮點成果,同時還總結了ISS 生命科學研究的未來發展趨勢,希望能為中國充分利用空間資源,開展空間站空間生命科學研究服務提供參考和借鑒。