紫蘇葉有效成分藥理作用研究進(jìn)展

趙奕棟 孫文豪 陳天源 陳貴生 朱 垚 陸 明，2

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)中科技數(shù)據(jù)挖掘中心，江蘇南京 210029）

紫蘇葉，系唇形科植物紫蘇Perilla frutescens（L.）Britt．的干燥葉（或帶嫩枝），在全國各地廣泛栽培，主產(chǎn)于長江流域[1]。其味辛性溫，歸肺、脾經(jīng)，具有解表散寒、行氣和胃、解魚蟹毒的功效[2]。《雷公炮制藥性解》云：“葉能發(fā)汗散表，溫胃和中，除頭痛肢節(jié)痛”，《藥性本草》云：“以葉生食作羹，殺一切魚肉毒?！弊咸K葉中主要含有揮發(fā)油、黃酮和花色苷類、酚酸類、苷類、三萜類和甾體及其他化合物，還包含有機酸、類胡蘿卜素、脂肪酸、維生素和金屬元素等多種化學(xué)成分[3]?，F(xiàn)代藥理研究主要集中于揮發(fā)油、黃酮類、酚酸類化合物等有效成分作用機制，結(jié)果表明其具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗腫瘤、抗抑郁等功效[4-6]。本文收集整理近年來有關(guān)紫蘇葉藥理作用研究的相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行綜述，以期為紫蘇葉的臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗炎

紫蘇葉發(fā)揮抗炎作用的主要成分有揮發(fā)油、黃酮類化合物、木犀草素等。紫蘇葉揮發(fā)油中的紫蘇醛通過激活蘇氨酸激酶/c-Jun氨基末端激酶（Akt/JNK）途徑調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，從而降低由缺血再灌注引起的大腦皮層損傷大鼠的一氧化氮（NO）水平、一氧化氮合酶（iNOS）活性及促炎因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[7]。紫蘇總黃酮對急性炎癥早期的毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出、水腫有一定的抑制作用，對中晚期炎癥纖維組織增生、肉芽形成有抑制作用，其機制可能與抑制單核巨噬細(xì)胞的活化和分化，減少炎癥介質(zhì)生成，抑制細(xì)胞免疫和垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，減少自由基損傷有關(guān)[8]。研究表明，木犀草素通過阻斷核因子κB（NF-κB）磷酸化活性或其信號通路進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)，從而起到抗炎作用[9]。紫蘇葉的水提取物對耳炎、特應(yīng)性皮炎、肝炎、結(jié)腸炎和腎炎有廣泛抑制作用，而不同濃度的乙醇和甲醇提取物則可有效控制耳炎、皮膚過敏及呼吸系統(tǒng)炎癥[3]。王文靜等[10]研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇葉多糖可抑制慢性阻塞性肺疾?。–OPD）大鼠炎癥反應(yīng)，減輕氣道重塑，其作用機制可能是其降低炎癥因子水平，改善肺組織病理學(xué)變化，減少肺泡平均間隔內(nèi)襯（MLI），增加平均肺泡數(shù)（MAN），減少支氣管壁厚度、平滑肌厚度，同時降低Wnt5a、RhoA、p-JNK蛋白相對表達(dá)量，從而抑制Wnt/PCP通路，減輕炎癥損傷。王宇寧等[11]采用不同提取溶媒（水、乙醇）以及不同濃度溶媒對紫蘇葉進(jìn)行提取，連續(xù)給藥于以三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠15 d后，大鼠結(jié)腸組織病理切片顯示各個給藥組對潰瘍性腸炎均有不同程度的治療作用。

2 抗過敏

紫蘇葉對組胺有拮抗作用，對咳嗽變異性哮喘有較好療效，其抗過敏作用與降低血清中免疫球蛋白E（IgE）、白三烯B4、血小板活化因子水平，干預(yù)花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成有關(guān)。研究表明，紫蘇葉乙醇提取物能有效緩解卵清蛋白致哮喘小鼠模型的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性[12]，其機制是通過抑制過敏原特異性輔助型T細(xì)胞（Th）2反應(yīng)，減少白細(xì)胞介素（IL）-5和IL-13分泌，進(jìn)而降低血清中IgE水平。動物研究表明，紫蘇葉水提取物能通過減輕基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9和IL-31的表達(dá)以及增強T-bet轉(zhuǎn)錄因子的活性，降低免疫反應(yīng)，改善2,4-二硝基氟苯（DNFB）誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎小鼠的耳腫脹程度及鄰近皮膚組織中過敏相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞水平[13]。除紫蘇葉粗提取物，木犀草素、酚酸類成分被證實亦能發(fā)揮抗過敏作用。紫蘇葉中的木犀草素能顯著抑制肥大細(xì)胞（HMC-1）的炎癥細(xì)胞因子如IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α分泌，同時降低肥大細(xì)胞中組胺的釋放，從而改善5-羥色胺（5-HT）引起的小鼠皮膚瘙癢及血管通透性水平[14]；迷迭香酸能抑制卵清蛋白致敏小鼠IL-1β、IL-6和TNF-α的蛋白水平和mRNA表達(dá)，從而降低血清中組胺水平，減輕肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，對過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎有明顯改善作用[15]。

3 抗菌

紫蘇葉中的揮發(fā)油及黃酮、酚酸、三萜類等化合物均有抗菌活性，尤其對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等有明顯的抑制作用[16]。蔣旭東等[17]通過紫蘇葉粗提物對口腔變形鏈球菌的體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，其可有效抑制變形鏈球菌的黏附和產(chǎn)酸能力，能有效防止致齲菌在口腔中的生長及代謝，從而減少齲病的發(fā)生。另有研究表明，紫蘇葉揮發(fā)油能夠降低金黃色葡萄球菌中α毒素、腸道毒素A（SEA）、腸道毒素B（SEB）和中毒性休克綜合征毒素1（TSST-1）的產(chǎn)生，且與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用時，可有助于治療金黃色葡萄球菌感染，抑制亞濃度下外毒素的產(chǎn)生[18]。QU S等[19]研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇醛能夠抑制白色念珠菌的真菌活性，對陰道念珠菌類疾病有治療和預(yù)防作用，其機制是通過降低因白色念珠菌感染引起的免疫細(xì)胞（包括CD4 T細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）濃度異常升高，抑制炎癥細(xì)胞因子IL-17、IL-22、TNF-α的表達(dá)。紫蘇葉具有廣譜的抗菌性，但有關(guān)其作用機制及臨床運用方面尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報導(dǎo)。

4 抗氧化

自由基是生命活動的代謝產(chǎn)物，對機體起到防御作用，但自由基產(chǎn)生過多或清除不及時，會造成細(xì)胞、組織、器官的損害，加快機體的衰老。機體自身的抗氧化系統(tǒng)依賴總超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）等抗氧化酶[20]。王虹等[21]研究表明，紫蘇葉提取物及迷迭香酸通過清除自由基、抑制乙酰膽堿酯酶（AchE）活性、減少Ach水解、減輕NO對神經(jīng)細(xì)胞的毒性等途徑，改善D-半乳糖衰老模型小鼠記憶障礙。馬麗娜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇葉中的總黃酮對過氧化氫引起的人腎小管上皮細(xì)胞的氧化損傷起到保護(hù)作用，其機制是通過抑制細(xì)胞內(nèi)丙二醛（MDA）的產(chǎn)生，提高GSH-px含量及增加內(nèi)源性抗氧化酶活性。FUYUNO Y等[23]研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇醛可抑制苯并芘（BaP）誘導(dǎo)的芳香烴受體（AHR）活化和活性氧（ROS）產(chǎn)生，進(jìn)而抑制BaP/AHR介導(dǎo)的趨化因子（CCL）2的釋放，并且激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2/血紅素氧合酶1（NRF2/HO1）抗氧化途徑，有助于炎癥性皮膚病或氧化應(yīng)激有關(guān)病癥的改善。另有研究證實，紫蘇葉中的木犀草素能逆轉(zhuǎn)在原代培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元中過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，降低ROS產(chǎn)生，并防止ROS導(dǎo)致的原代神經(jīng)元中CAT和GSH-px的降低，預(yù)防腦缺血及帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病，改善腦衰老[24]。

5 抗腫瘤

紫蘇葉的揮發(fā)油（主要成分為紫蘇醛）、紫蘇酮、紫蘇醇等對腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移有明顯抑制作用，且能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[25-29]。研究表明，不同濃度的紫蘇葉揮發(fā)油對人肺癌LTEP-a-2 細(xì)胞的增殖均有抑制作用[25]；紫蘇醛通過抑制NF-κB途徑的激活和前列腺癌細(xì)胞中破骨細(xì)胞生成以抑制前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移[26]；紫蘇醇通過抑制Notch信號通路的活性及增加被轉(zhuǎn)錄因子Snail調(diào)控的鈣黏蛋白E（E-cadherin）表達(dá)，抑制肝細(xì)胞肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[27]；紫蘇異酮對HepG2細(xì)胞、Huh7細(xì)胞、Huh7-HBx細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用，且呈顯著的劑量、時間依賴性，與肝癌細(xì)胞相關(guān)性放射治療有協(xié)同增敏效應(yīng)[28]。另有研究證實，紫蘇異酮通過線粒體凋亡途徑，激活磷酸酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT誘導(dǎo)SK-MEL-2人黑色素瘤細(xì)胞凋亡[29]。

6 抗抑郁、鎮(zhèn)驚

紫蘇葉中的迷迭香酸、紫蘇醛等物質(zhì)具有抗抑郁作用，其機制與調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)、消炎抗氧化、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能等有關(guān)[30]。迷迭香酸的抗抑郁作用可能與促進(jìn)海馬齒狀回細(xì)胞的增殖有關(guān)[31]，而紫蘇醛在脂多糖誘導(dǎo)的抑郁小鼠中表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用，可能與單胺類反應(yīng)的改變和炎癥消退有關(guān)[32-33]。紫蘇醛還能夠減弱大鼠腦皮層的腦缺血及再灌注損傷，其機制與激活A(yù)kt/JNK途徑進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)[7]，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

研究表明，迷迭香酸可通過激活γ-氨基丁酸（GABA）增強戊巴比妥誘導(dǎo)的小鼠睡眠行為和非快速動眼（NREM）睡眠[34]，起到安神助眠的功效。同時，紫蘇果精油亦可顯著降低失眠小鼠的自主神經(jīng)活性，增加入睡率，縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間，其作用機制可能與提升下丘腦和大腦皮層中5-HT和GABA的含量有關(guān)[35]。

7 調(diào)脂降糖

紫蘇葉具有調(diào)脂功效，可改善高脂血癥、肥胖等代謝綜合征。張琛武等[36]研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能夠競爭性地抑制肝臟中羥戊酸-5-焦磷酸脫氫酶活性，以抑制肝臟中膽固醇的合成。紫蘇葉提取物通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子C/EBPα和結(jié)合蛋白SREBP1及其靶基因的表達(dá)，影響脂肪細(xì)胞的形成，調(diào)節(jié)脂肪組織脂質(zhì)代謝[37]。

研究表明，紫蘇總黃酮對四氧嘧啶誘導(dǎo)的小鼠糖尿病有治療作用，能有效降低糖尿病小鼠血糖濃度、降低血清總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）含量[38]；紫蘇葉嫩芽提取物能降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖、血清胰島素、TG和TC水平，且能顯著改善葡萄糖不耐受和胰島素敏感性，降低了肝臟糖異生蛋白表達(dá)[39]。孫廣平等[40]研究表明，紫蘇葉多糖通過降低糖尿病模型小鼠氧化應(yīng)激水平和促進(jìn)PI3K/AKT/GLUT4信號通路的活化，發(fā)揮預(yù)防糖尿病的作用。

8 其他作用

紫蘇葉對IgA腎病、慢性腎衰竭有改善作用[41]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，紫蘇葉中有效成分可通過對血管平滑肌細(xì)胞增殖的正調(diào)控，改善慢性腎衰竭[42]。紫蘇油通過阻斷血栓素的形成來抑制血小板聚集，從而延緩動脈壁氧化損傷后的血栓形成，起到抗凝作用[43]。紫蘇提取物中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑Vicenin 2能夠降低Ach或Ba2+誘導(dǎo)的大鼠回腸收縮，有助于改善腸道健康狀況[44]。

9 結(jié)語

作為臨床常用藥，紫蘇葉具有抗炎、抗過敏、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)、調(diào)節(jié)代謝等多種藥理作用，其傳統(tǒng)的解表散寒、行氣和胃的功效逐漸得到科學(xué)證實，并運用于過敏性皮炎、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高脂血癥、糖尿病、IgA腎病、慢性腎衰等的治療中。目前，紫蘇葉的有效成分研究主要集中于紫蘇醛、黃酮類、酚酸類化合物，結(jié)果表明其單一成分可在多個途徑中發(fā)揮作用，如紫蘇醛通過BaP/AHR和NRF2/HO1通路，改善炎癥性皮膚病；通過抑制NF-κB途徑的激活抑制前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移；通過調(diào)節(jié)TXNIP/TRX/NLRP3途徑減弱抑郁行為；通過Akt/JNK途徑的激活保護(hù)中風(fēng)后腦神經(jīng)。

然而在整理文獻(xiàn)的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)有關(guān)紫蘇葉提取物花色苷類、甾體類等成分的研究較少，抗腫瘤、抗抑郁、治療慢性腎衰、抗凝等作用機制仍缺乏細(xì)胞、分子水平的研究，且對某種疾病的確切療效和量效關(guān)系也不明確，故對紫蘇葉藥效成分及相關(guān)機制的深入研究對臨床用藥和基礎(chǔ)實驗具有重要指導(dǎo)意義，也可為新藥的開發(fā)提供依據(jù)。