納米技術在疼痛治療中的應用進展

欒孟曉 欒永

1清華大學醫學院（北京 100083）；2大連醫科大學附屬第一醫院（遼寧大連 116011）

疼痛是一種不愉快、多層面的感覺和情感體驗，與實際或潛在的組織損傷相關，涉及身體、情感和社會心理等因素，也是最常見的就診原因之一。全球范圍內，約五分之一的患者經歷過疼痛，其中大約一半屬于慢性疼痛［1］。慢性疼痛可能導致患者焦慮、抑郁、睡眠障礙。疼痛不僅會對個人的身體和精神造成損害，還會增加社會的財政負擔，這一影響將隨著人口老齡化的進展而加劇。疼痛的生理學機制復雜，它是一種主觀感受，不同的人對疼痛的感覺和嚴重程度都不相同，因此較難評估和治療。與疼痛的廣泛性和危害性形成鮮明對比的是，目前的疼痛治療手段相對有限。在原發性疼痛的患者中，近半數的患者感到治療后疼痛緩解效果不佳，且許多止痛藥具有明顯的毒副作用，如肝損傷、呼吸抑制和成癮等［2］。因此，研發針對特定靶點的新療法，增強鎮痛藥物療效，減少劑量和毒性具有重要的臨床意義和社會效益。

納米技術在過去幾年里雖然有過一些嘗試，但尚未在疼痛治療領域獲得廣泛應用，不過隨著納米技術的迅速發展，納米醫學技術有望在疼痛治療中發揮重要作用。新型納米材料可以作為藥物載體，靶向作用于特定的組織、細胞以及對刺激敏感的細胞器；也可以制成納米元件，用于檢測疼痛介質來源。納米顆粒藥物載體可以減小鎮痛藥物的使用劑量，延長鎮痛的時間，提高治療效果。

1 已有的疼痛治療手段及治療的新靶點

對慢性疼痛的治療通常從低風險、非阿片類鎮痛藥開始，如對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥（NSAIDs）和輔助藥物（如抗抑郁藥、抗驚厥藥和皮質類固醇）等［3］。當傷害性癥狀加重或非阿片類鎮痛方案效果不理想時，通常采用阿片類藥物。阿片類藥物是治療非神經病理性疼痛最有效的止痛藥。雖然阿片類藥物能有效緩解急性疼痛，但長期使用會導致嚴重的副作用。當其它藥物不能緩解疼痛或避免副作用時，可使用神經阻滯治療慢性疼痛，包括硬膜外和周圍神經阻滯。局部麻醉藥、類固醇類和神經毒素是較常用的神經阻滯用藥。經皮神經電刺激（TENS）是一種非藥理學的鎮痛方法，其機制是通過施加溫和電流以激活中樞神經系統產生內源性抑制［4］。

最近的研究針對新的疼痛靶點展開，包括對離子通道、疼痛受體和炎癥介質的特異性靶向作用等。如電壓門控鈉離子通道、神經生長因子（NGF）及其受體［5］、核內體［6］、嘌呤能P2X 受體通道和血管緊張素Ⅱ受體等［7］。

2 納米技術在疼痛治療中的應用

納米醫學旨在應用納米技術提高藥物的療效和安全性，如將裸藥物封裝在生物相容性納米載體中，如納米顆粒、脂質體、膠束和樹狀大分子。納米微粒給藥系統（NDDSs）的設計參數包括尺寸、形狀、表面電荷和載藥量等，可優化這些參數以延長藥物循環，或針對特定組織或亞細胞器給藥；可以借助細胞穿透肽或配體將NDDS 表面功能化，從而穿越血腦屏障將治療藥物遞送至中樞神經系統；可以通過調節空間定位提高藥物療效，并減少劑量和副作用；還可以通過使用含有多種鎮痛劑的納米載體或靶向疼痛信號受體的小分子來增強藥物療效。目前，NDDSs 正逐漸應用于全身、局部、神經病理性以及疾病相關疼痛的治療，可降低藥物成癮風險。治療用的納米顆粒也被用來檢測疼痛的來源。

2.1 用于鎮痛的納米微粒給藥系統用于鎮痛的納米顆粒藥物遞送系統作為藥物載體和靶向分子可以緩解全身性、神經病理性和炎癥相關疼痛，包括傳統上認為非常危險的神經毒素，借助NDDSs也可以將其開發為新的局部麻醉候選藥物。

2.1.1 針對全身疼痛在常規疼痛治療中，藥物的釋放是不受控制的。每天分幾次服用，通常能夠達到并維持足夠的血漿濃度，但這種間歇性的給藥方式會引起血漿中藥物濃度的波動，可能低于有效濃度或超過毒性閾值。

自20世紀90年代以來，脂質體和聚合物納米粒子已被用于封裝阿片類藥物以延長藥物釋放（ER）并降低全身毒性。兩種ER 嗎啡NDDSs：Depodur 和Avinza 已獲得FDA 批準并商業化［8］。Depodur 使用一種多泡脂質體遞送系統，包含許多裝有藥物的非同心水室。單次硬膜外注射Depodur的鎮痛效果可持續48 h。口服式Avinza 含有ER嗎啡膠囊，膠囊為專利微球，由可被胃腸液溶解的甲基丙烯酸銨共聚物組成。藥物溶液隨后擴散至膠囊外，維持血漿中的藥物水平長達24 h。ER 阿片類藥物具有穩定血漿藥物水平等優點，但存在誤用和濫用，且藥物耐受性使其安全性和鎮痛效果等問題進一步復雜化。因此越來越多的研究著眼于一些濫用可能性較低的治療藥物上。

腦啡肽（ENK）是一種神經肽鎮痛劑，這種內源性神經肽優先結合δ-阿片受體，相比于μ-阿片受體，被濫用和產生耐受性的可能性較小。動物實驗表明，靜脈注射LENK 角鯊烯納米顆粒比嗎啡具有更強的抗痛覺過敏作用，而不會引起藥物耐受。此外，使用聚集納米顆粒的微粒制劑，經由鼻腔給藥可將LENK 角鯊烯準確地遞送到大腦［9］。

為替代阿片類藥物在臨床使用，新型止痛藥物正在開發中，其靶點包括腎上腺素能受體、大麻素受體和5-羥色胺受體。在小鼠神經病理性疼痛模型中試用含有合成大麻素CB13 的納米顆粒，口服一劑便可取得長達11 d 的鎮痛效果。多孔二氧化硅納米顆粒（MSN）具有雙層表面（內部圓柱形孔和外部顆粒表面），因此非常適合全身和局部輸送，從而實現藥物的多級輸送。搭載了大麻素Δ9-THC 和促甲狀腺素衍生多肽ARA290 的MSN 可持續緩解全身神經病理性疼痛。THC-MSN-ARA290納米復合物代表了一種組合傳遞系統，其中THC擴散到血液循環中，而ARA290 在谷胱甘肽觸發二硫鍵斷裂時被釋放，對小鼠熱痛覺過敏和機械性痛覺超敏模型進行兩次腹腔內（IP）注射，鎮痛作用可維持四周時間［10］。

2.1.2 針對神經病理性疼痛局部麻醉藥（如利多卡因和普魯卡因）廣泛用于圍手術期疼痛管理，通過阻斷特定的神經通路發揮作用。NDDSs 可提高局部麻醉藥的鎮痛效果，ER 局部麻醉藥已被開發用于延長鎮痛效果，并可減少不良副反應。

用于術后鎮痛的傳統局麻藥制劑的作用持續時間短，單次注射后持續不超過24 h。有幾種方法將局部麻醉劑封裝在聚合物納米顆粒（如海藻酸鈉、殼聚糖和共聚物）中，從而實現在體內的長期、穩定、持續緩釋并增強麻醉效果。目前唯一獲得FDA 批準的布比卡因脂質體Exaparel 也使用多泡脂質體遞送平臺，通過單次浸潤減輕術后疼痛，有效時長可達3 d［11］。

已有多個隨機對照試驗證明Nav1.4 抑制劑拉莫三嗪對神經病理性疼痛治療的有效性，但由于嚴重皮疹風險，其在神經病理性疼痛中的臨床應用一直受限，并且因其非選擇性分布在大腦以外的器官，藥代動力學特征較差。借助轉鐵蛋白或乳鐵蛋白將攜帶拉莫三嗪的納米粒功能化，以增強血腦屏障對其的通透性，在部分坐骨神經損傷小鼠模型中應用，可以觀察到納米顆粒優先分布于大腦，且在非靶器官中的積聚減少，其中乳鐵蛋白用作靶向配體的效果優于轉鐵蛋白［12］。

局部麻醉劑被注射到低位硬膜外用以緩解分娩疼痛。硬膜外用藥的作用持續時間短，并可能產生副作用，如感染和神經損傷。固體脂質納米粒（SLN）可作為硬膜外藥物的載體，通過可控釋放可使其壽命延長一倍，并減少副作用。與游離的利多卡因相比，將利多卡因搭載于SLNs，具有更有效的感覺和運動阻滯作用，且持續時間更長。然而，SLN 的毒性尚未得到充分驗證。目前正在進行的用于遞送硬膜外藥物的納米顆粒的研究，旨在減少運動無力和全身吸收，優化受控釋放，并減少產生鎮痛效果所需的劑量［13］。

借助NDDSs 可以安全地使用原本具有毒性的鎮痛藥物。例如，傳統的局部麻醉藥是非特異性的Nav 通道阻滯劑，雖然相對罕見，但這類藥物一旦“泄漏”到心血管系統或中樞神經系統中，便會導致危及生命的全身毒性。神經毒素也是一種有效的特異性Nav 阻滯劑，其并發癥較之傳統的局部麻醉藥稍輕（如肌肉麻痹）。胍毒素、河豚毒素（TTX）和虎耳草毒素（STX）都是Nav 阻滯劑，與其他局部麻醉劑聯合使用時可協同延長鎮痛時間，這些神經毒素的臨床應用因其全身毒性而受限。一種避免這種毒性的方法是緩慢釋放治療劑量。將TTX 與聚（三醇二羧酸）-co-PEG（TDP）結合，可在大鼠坐骨神經中實現數小時到3 d 的神經阻滯，具體取決于劑量。TTX 的釋放可通過調節TDP 聚合物的親水性來調節［14］。

2.1.3 針對慢性疼痛非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚在低劑量使用時通常是安全的，但長期使用會對胃和肝臟產生副作用。乳薊提取物水飛薊素由于其抗氧化、抗炎和抗纖維化作用而顯示出保肝特性。水飛薊素納米顆粒通過納米沉淀法捕獲對乙酰氨基酚，且經腹腔注射后，機體可合成谷胱甘肽以對抗肝損傷。在對乙酰氨基酚誘導的肝毒性動物模型中，即使在確定肝壞死后給藥，也沒有出現實驗對象死亡的現象。類似的基于NDDS 的方法可以減少長期使用NSAIDs 治療慢性疼痛的副作用。

骨關節炎是一種以慢性疼痛為特征的軟骨和骨骼疾病。大多數骨關節炎藥物旨在緩解這種疼痛。骨關節炎通常采用非甾體抗炎藥、環氧酶-2抑制劑或MAPK 抑制藥物等實驗療法進行治療。使用表面帶有正電荷的納米載體（直徑＜40 nm），例如膠束和樹枝狀大分子，可以將這些藥物靶向輸送至軟骨基質和軟骨下骨組織。而將藥物靶向輸送到軟骨表面、滑膜、關節腔或髕下脂肪墊則需要更大的納米顆粒（直徑＞60 nm）［15］。

慢性疼痛的其他來源包括來自細胞內的受體信號，如GPCR 級聯。內吞神經激肽1受體（NK1R）是中樞和外周神經系統中一種介導疼痛的GPCR，為慢性疼痛的治療提供了新的靶點。搭載了NK1R拮抗劑aprepitant 的pH 響應性納米粒將藥物輸送到酸性核內體環境中以阻斷NK1R 信號。在傷害性疼痛、神經病性疼痛和炎癥性疼痛的動物模型中，與使用游離藥物的標準療法相比，這些納米顆粒展現出更強大、更持久的止痛效果［16］。

2.1.4 針對局部疼痛創傷、手術和疾病導致的局部疼痛通常采用非甾體抗炎藥治療，但疼痛加劇時通常換用阿片類藥物。NDDSs 可以靶向特定的疼痛受體，治療局部疼痛的潛在來源。

用單克隆抗體或抗體片段使脂質體（免疫脂質體）功能化是一種常用的靶向給藥策略，可減少給藥劑量從而減少副作用。例如，通過靜脈注射抗細胞內粘附分子1（ICAM-1）免疫脂質體，可將止瀉藥洛哌丁胺轉化為第一種外周選擇性鎮痛藥。在大鼠局部炎癥模型中，這種NDDS 僅在周圍炎癥組織中顯示出鎮痛和抗炎作用。對于偏頭痛的治療，GIROTRA 等［17］將GPCR 激動劑舒馬曲普坦和佐米曲普坦封裝在各種納米粒（殼聚糖固體脂質、載脂蛋白E-牛血清白蛋白）中，以增強靶向性。

轉移癌常常引起劇烈疼痛，且治療成功率很低。30%～50%接受積極治療的腫瘤患者和70%～90%的腫瘤晚期患者均經歷過慢性疼痛。前列腺癌傾向于轉移到骨骼，并會導致頑固性疼痛。GDOWSKI 等［18］開發了阿侖膦酸結合聚乙酸羥基乙酸共聚物-卡巴唑納米顆粒，用于靶向治療轉移性骨痛。在小鼠骨腫瘤模型中，靶向納米顆粒治療組比游離藥物治療組表現出更少的疼痛、更低的腫瘤負擔和更好的骨結構維護，并減少了并發癥。

2.2 外部刺激反應性NDDSs傳統的疼痛治療依賴于藥物的持續性釋放來維持藥理學效果，直到有效荷載耗盡。大多數NDDSs 旨在延長治療效果；而另一種方法是使用外部刺激反應性NDDSs，允許藥物按需釋放。

目前對圍手術期和其他急性疼痛的治療依賴于阿片類藥物和局部麻醉劑。通過使用光、熱、超聲、磁場和電場等刺激，可以控制藥物釋放的位置和時間，以最大限度地提高療效，減少阿片類藥物的使用，從而將副作用降至最低。例如，通過已知的疼痛晝夜節律活躍期來伺服給藥；此外，還可通過設計使納米顆粒聚集在目標靶點上，按需給藥，實現精準疼痛管理［19］。

神經阻滯是踝關節手術的常用麻醉方法，用于術前鎮痛，以減少中樞敏感性、術后疼痛和止痛藥用量。超聲引導技術已經成為區域麻醉或周圍神經阻滯的金標準，然而，這種阻滯方法仍然可能引起災難性的并發癥，如神經損傷、導管感染等，時空控制的鎮痛方式顯然具有明顯優勢。在概念驗證研究中，靜脈注射含羅哌卡因和布比卡因的MNP 復合物，然后在腳踝處使用磁鐵，能夠顯著提高局部鎮痛效果，但這些研究尚缺乏正式的毒性評估，因此在臨床應用尚需要進一步論證［20］。

2.2.1 光響應NDDSs光作為一種非侵入性的外源性觸發器，可以實現多種藥物的精確時空控制式給藥。光激活NDDSs 包含具有不穩定鍵的光敏分子，這些不穩定鍵在紫外線（UV）、可見光或近紅外（NIR）光照射下發生光化學裂解。近紅外觸發的NDDSs 已經開發出來，因為近紅外可以實現比紫外線或可見光更深的組織穿透。近紅外觸發NDDS 的機理包括光敏劑脂質體的光動力反應和等離子體納米粒子的光熱效應。

RWEI 等人開發了裝載TTX 和光敏劑的NIR光觸發脂質體，實現了脂質體脂質的過氧化，并在730 nm 輻射下釋放藥物。在大鼠坐骨神經注射后，這種NDDS 表現出持續14 h 的可調按需局部鎮痛作用。用與光敏劑相同的近紅外波長激發的金納米棒的附加系鏈增強了該系統的光敏性和重復性。DE SOLORZANO 等［21］將硫化銅納米顆粒在近紅外激發下的光熱效應和端胺共聚物P 的熱響應行為結合，實現了近紅外激發后布比卡因的重復按需釋放。該共聚物可被二硫化物功能化，以結合金納米粒子。

近紅外觸發的NDDSs 也已應用于患者控制的經皮鎮痛系統。由聚已內酯、等離子六硼化鑭納米顆粒和利多卡因組成的微針可以通過改變輻射持續時間或激光的開閉以脈動或程序化方式釋放藥物。

使用近紅外光進行觸發，存在的一個限制是其組織穿透能力僅為1～5 mm，穿透進入深層會有細胞毒性和灼傷的風險。此外，光響應NDDSs由光照的強度和位置控制，然而由于組織厚度、組織類型、肌肉與脂肪的比率以及受影響區域的體毛數量等因素，不同患者之間的光穿透深度可能存在差異。

2.2.2 超聲響應NDDSs超聲非常適合作為非侵入性外部觸發器，與NIR 相比，它可以穿透更深層組織，觸發響應性NDDSs。Rwei 等人已經證明，當借助脂質體進行超聲觸發遞送麻醉藥物時，可以通過不同的超聲參數控制神經阻滯的時間、強度和持續時間。有聲波作用時，封裝的聲致敏劑原卟啉IX（PPIX）產生與脂質體膜反應的活性氧，導致TTX 釋放。脂質體PPIX-TTX 在大鼠體內誘導持續8 h 以上的初始神經阻滯；隨后的聲波作用可再次產生兩次神經阻滯，分別持續0.7 h 和0.2 h。脂質體DMED 和脂質體PPIX-TTX 聯合給藥可將初始神經阻滯顯著延長至35 h。因為麻醉的持續時間取決于聲波作用的程度和強度，進一步開發類似的NDDSs，可以通過更短或更長的初始神經阻滯或更多的可觸發事件實現超聲觸發局部鎮痛。這種控制將提供按需、個性化的疼痛治療。超聲具有較好的安全性和深層組織穿透性，被視為一種傳輸效率較高的控制方法，但與其它方法相比，它存在空間分辨率較差的缺點［22］。

2.2.3 磁場響應NDDSs利用磁性納米顆粒（MNPs）靶向遞送化療藥物已經在動物和人類身上實現。MNPs 通過控制熱療（磁鐵礦、磁赤鐵礦和鐵氧體）、機械變形和磁引導來改善治療的時空定位。在混合NDDS 方法中，海藻酸鈉基鐵凝膠和殼聚糖基納米顆粒可在磁刺激下誘導孔隙形成和藥物釋放［23］。

2.3 納米材料用于檢測疼痛分子來源準確地鎖定疼痛來源可以使疼痛治療達到事半功倍的效果，然而，目前的技術尚無法精確找到疼痛源頭，且檢測耗時費力。如果能夠研發一種即時檢測系統，準確有效地確定疼痛來源，并簡化定位流程，將縮減長達數周的測試時間。研究人員正逐漸闡明疾病狀態下疼痛的生物標志物，如神經性疼痛中的基質金屬蛋白酶（MMPs）、骨關節炎中的IL-6、腰痛中的各種血清標志物、纖維肌痛中腦脊液中的細胞因子IL-6 和P 神經肽［24］。

2.3.1 疼痛標記物的多重檢測與癌癥生物標記物同理，使用納米技術可以實現疼痛生物標記物的多點即時檢測。量子點納米顆粒（Qdot）具有調諧的光學性質，非常適用于疼痛檢測。具有不同直徑、發射光譜和抗體基序的生物共軛量子點可以確定患者樣本中的疼痛源。在基于Qdot 的獨特熒光特征的即時檢測模型的獨特之處在于，它可以在一次測試中快速檢測多種生物標志物和疼痛源，減少不必要的全身治療［25］。

2.3.2 神經病理性疼痛的定位神經病變常常引起神經病理性疼痛，如軸突連續性中斷引起的外周敏化、糖尿病等相關疾病造成的神經損傷。神經病理性疼痛的診斷和治療需要對神經病變部位或疼痛源進行定位，然而目前神經病理性疼痛的臨床測定依賴于問卷調查和電診斷測試。納米顆粒是唯一適合確定病灶來源的標記物，因為它們可以修改到具有高水平生物標記的目標區域并成像。使用納米粒子定位病變的最大障礙是如何篩選出特異性生物標記物。

最近，Husain 等［24］闡明了使用納米顆粒通過靶向MMPs 定位引起神經病理性疼痛的病變的可行性和有效性。MMP在神經損傷后數量上調，并在20 d 內保持較高的水平，以維持神經炎癥狀態。為了驗證MMP 數量上調是外周和脊柱損傷的生物標志的假設，該研究組在脊神經結扎模型中使用磁靶向MMP-12。MRI 掃描結果和組織學研究顯示，MMP-12 靶向探針在病變處有明顯的攝取。IONP 探針在體外穩定且無毒，有望成為臨床確定神經病理性疼痛源的生物標記物。其他在受損神經中過度表達的蛋白質，如水通道蛋白-4、白細胞介素1，可以使用類似的方法進行靶向定位［26］。

2.4 納米材料在疼痛治療中的未來應用精確的疼痛治療需要確定疼痛的位置和來源。使用生物標記物來定位疼痛的來源將是該領域的一個重大突破，因為它可以針對局部而不是全身進行治療和管理，這將減少藥物劑量、副作用以及細胞毒性。另一個新的和有吸引力的領域是通過靶向細胞內信號分子來治療疼痛，從源頭上減輕傷害和神經病變。納米顆粒在這項工作中起著至關重要的作用，因為它們可以針對受體進行靶向治療，并實現藥物在受體位置的受控釋放。正在研發中的MAPK 抑制劑等化合物可用于治療多種慢性疼痛，但它們不能用于全身給藥。

2.5 疼痛介質清除劑急性疼痛可以誘導和強化分子介質的聚集，進而引起免疫激活和中樞敏化，加重急性疼痛并可引起慢性疼痛。使用相關介質的清除劑可以提高疼痛治療效果。清除劑是一種治療性免疫調節納米材料，設計獨特，用于主動清除過量的分子介質以減輕慢性疼痛。清除劑因其特殊的結構和作用機制，在慢性疼痛和炎性疼痛的治療方面前景廣闊。兩種最有前途的清除劑是核酸結合清除劑（NAB）和活性氧清除劑（ROS 清除劑）。

2.5.1 核酸結合清除劑核酸結合清除劑（NAB）可清除導致慢性炎癥和疼痛的DAMP 和PAMP，從而減輕炎癥和疼痛。這些清除劑并非治療疼痛癥狀，而是通過去除導致Toll 樣受體（TLR）過度表達來消除疼痛。這種方法的獨特之處在于，免疫反應以劑量依賴性方式降低，可以消除過度激活，而不影響基本的、健康的活化。

2.5.2 活性氧清除分子活性氧是細胞功能（如氧化磷酸化）的副產品，是細胞間信號和病原體防御中的二級信使。在病理條件下，過量的ROS 會導致炎癥、細胞和組織損傷以及疼痛。升高的ROS 使脊髓中NMDA 受體磷酸化，導致中樞敏化，這是一種持續的高反應性狀態，該狀態下痛閾降低，產生慢性疼痛。在神經病理性疼痛模型中，減少ROS 能夠快速有效地逆轉中樞敏化，具有顯著的鎮痛效果。

活性氧清除劑包括α-苯基N-叔丁基硝酮（PBN）、5，5-二甲基吡咯啉N-氧化物（DMPO）、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基（TEMPO）、4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPOL）和維生素E。PBN 和DMPO 是最有效的ROS 清除劑，它們與自由基發生共價反應，產生穩定的化合物。然而，這些活性氧清除劑是非特異性的，缺乏自我推進能力，并且具有細胞毒性，限制了臨床轉化應用。下一代活性氧清除劑將解決這些問題，以提高效率和生物相容性［27］。

3 小結

納米醫學已成為治療研究的一個重要領域，但在疼痛治療方面才剛剛起步。隨著納米材料和納米顆粒的應用，可以在分子水平靶向改善疼痛治療效果，減少鎮痛藥物劑量，提高長期療效和安全性。此外，納米顆粒還可以用于檢測疼痛分子來源。清除劑代表了一種積極的治療方法，通過去除引起疼痛和疼痛敏化的分子來治療疼痛。將納米技術應用于新的分子疼痛靶點和檢測疼痛的分子來源，代表著納米技術用于疼痛治療的前沿領域。