內源性大麻素系統在運動調控肥胖中的研究進展

尹 歡，王子健，孟凡雨，胡文同，陳 芳，王海軍

(河北科技師范學院體育與健康學院，河北秦皇島，066004)

肥胖(obesity)已成為全球性公共衛生問題，嚴重危害人們的健康，給社會和家庭帶來了巨大的經濟負擔，預防和治療肥胖是當前社會面臨的一項重大課題。肥胖雖是一種非傳染性疾病，但隨著身體質量指數(body mass index, BMI)的增加，會誘發多種衍生疾病的發生概率，如2型糖尿病、心臟病、冠心病、焦慮抑郁癥、高血壓以及癌癥等[1]。能量代謝穩態是維持機體各器官功能正常的前提，更是保持健康體質量的重要基礎。當機體能量攝入長期超過能量支出時，多余熱量在體內將促使脂肪細胞中的三酰甘油(triacylglyceride, TAG)代謝紊亂，導致能量代謝穩態失衡進而促進肥胖形成[2]。另外，肥胖也被認為是因中樞神經系統功能異常而引發的一類代謝性疾病[3]。調控過度進食行為、增強體力活動和維持能量代謝穩態是保持健康體質量的重要途徑。在過去幾年里，市場研發的通過介導神經元抑制食欲的減肥藥物，對肥胖患者的治療和代謝紊亂起到較好治療效果，但因會帶來一定的副作用(如焦慮癥和抑郁癥等神經疾病)而退出市場[4]。因此，尋找一種有效調控肥胖的健康綠色手段顯得尤為重要。大量研究顯示，運動是促進人類身體健康和保持健康體成分的重要手段[5～7]。食物獎賞不足是肥胖者產生過度進食的主要原因。前期實驗研究顯示，中等強度的運動可通過提高胰島素信號轉導，促進獎賞系統功能恢復，改善肥胖大鼠過度進食現象，進而有效控制體質量增長[8]。

內源性大麻素系統(endocannabinoid system, ECS)是一種廣泛存在于腦內的信號傳導系統，其在神經保護、食物獎賞、調節食欲和能量代謝穩態調控等方面發揮著重要作用[5，9]。Schulz[10]研究發現，長期規律的體育活動可通過調節內源性大麻素系統，降低肥胖發生風險。此外，ECS可通過調節獎賞系統(reward system)功能促進運動參與，與運動防治肥胖形成“良性循環”[11]。內源性大麻素系統的過度活化將促使肥胖者過量進食，同時能夠加快脂肪合成進而促進了肥胖發生。長期運動鍛煉能夠改善肥胖者內源性大麻素系統的過度活化狀態，有效降低肥胖及并發癥發生風險。Tsai等[12]研究發現，運動鍛煉能夠降低代謝紊亂引起脂肪含量增多和全身炎癥發生風險。每周進行8 h有氧運動可提高肥胖者體內的內源性大麻素系統調控酶脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH)的活性，促使白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉化[13]。由此可見，內源性大麻素系統可能參與了運動防治肥胖的過程，進一步闡明其具體機制，能夠為完善運動防治肥胖機理提供新思路。為此，筆者對國內外關于內源性大麻素系統在運動調控肥胖中的作用等研究進行了歸納總結，以期為調控體質量、控制靶向藥物的開發和精準化減肥運動處方的制定提供理論依據。

1 內源性大麻素系統的構成與作用

內源性大麻素系統是一組具有生物活性的信號分子，主要由內源性大麻素受體(cannabinoid recep tor, CBR)、配體(endocannabinoid, ECB)及合成與降解內源性大麻素的酶組成[14]，受體和配體在機體的中樞和外周均有表達。大麻素受體主要有大麻素1型受體(endocannabinoidreceptor type 1，CB1R)和大麻素2型受體(endocannabinoidreceptor type 2,CB2R)兩種，它們均屬于G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor ,GPCR)。其中，CB1R主要在中樞神經系統表達[15]，CB2R主要分布并表達在外周免疫系統，在免疫系統中通過內外因子的釋放與免疫性細胞的遷徙對其進行調控[16]。敲除CB2R可使小鼠抵抗飲食誘導的肥胖，并提高瘦素(leptin)敏感性[17]。而肥胖者CB1R過度活化將促進食物攝入，并加速脂肪合成[18]。提示CBR1和CBR2均與肥胖密切相關。另有研究發現，除上述兩類受體外，還存在非GPCR類型大麻素受體如GPR55，PPR55，TRPV1，GPR18等[19]，但這些受體的功能尚未被完全闡明。Baskaran等[20]在動物實驗中研究發現，激活TRPV1通道能夠誘發白色脂肪組織褐變，進而防止肥胖的發生。進一步證實了非GPCR類型內源性大麻素受體與肥胖的發生同樣密切相關。

ECB主要有花生四烯乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine, AEA)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol, 2-AG)、油酰乙醇胺(N-oleylethanolamine, OEA)、N-棕櫚酰基乙醇胺(palmitoylethanolamine, PEA)、N-油酰乙醇胺、以及N-硬脂酰基乙醇胺等[18]。其中，AEA和2-AG是內源性大麻素系統中的典型配體，頗受學界關注。AEA是N-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺(N-arachidonoylphosphatidylethanolamine, NAPE)在FAAH的作用下水解而成[21]，參與食欲與能量穩態的調節，與CB1R有很強的親和力[22]。2-AG是體內二酰基甘油經過甘油二酰脂酶α和β的降解及單酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MAGL)的水解而成，是CB1R和CB2R的主要配體[23]。內源性大麻素的主要調控酶有MAGL，FAAH，N-酰基轉移酶(N-acylotransferase, NAT)，二酰基甘油脂肪酶(diacylglycerol lipase，DAGL)，甘油二酯脂肪酶，N-酰基乙醇胺水解酰胺酶等。FAAH和MAGL是調控內源性大麻素合成與降解的主要調控酶。Yoshida等[24]實驗顯示，高脂飲食誘導MAGL缺乏小鼠體質量的增加較野生型小鼠少，且不會產生胰島素抵抗。此外，高脂飲食能夠降低脂肪酸酰胺水解酶的活性與表達[25]。這提示肥胖的發生可能與內源性大麻素配體和調控酶的改變有密切聯系。

2 內源性大麻素系統與肥胖的互動關系

肥胖產生的直接原因是機體攝入熱量長期超過機體消耗的熱量進而引發能量代謝紊亂所致[2,11]。肥胖不僅增加了心腦血管疾病等慢性疾病風險，而且還促進了焦慮、抑郁等精神類疾病的發生[26]。目前，全球有20億人的體質量超過正常標準，每年近300萬人死于與肥胖相關疾病。André等[27]研究發現，肥胖者體內存在ECS過度活化現象。首先，肥胖對內源性大麻素調控酶可產生重要影響。高脂飲食誘導肥胖小鼠脂肪組織內大麻素的合成酶與降解酶存在失衡現象[28]。有研究發現，在接受高脂飲食后，單酰基甘油脂肪酶缺乏小鼠體質量的增加比野生型小鼠少，且不會產生胰島素抵抗現象[24]。Osei-Hyiaman等[25]研究還發現，高脂飲食可迅速降低脂肪酸酰胺水解酶活性。其次，肥胖還可對內源性大麻素配體產生影響。Miralpeix等[29]在高脂飲食喂養的小鼠實驗中發現，高脂飲食會激活白色脂肪組織，2-AG上升為基礎水平的4～6倍。此外，對183名肥胖女性健康飲食后血液中的ECB水平進行檢測發現，健康飲食者與高脂飲食者比較，其體內的AEA與2-AG的水平顯著降低[30]。Kuipers等[31]研究發現，高脂飲食誘導的肥胖小鼠體內2-AG、AEA和花生四烯酸(arachidonic acid, AA)水平出現上升。這表明肥胖者可能存在內源性大麻素系統過度活化現象。越來越多的證據表明，ECS可通過調節食欲、調控能量平衡和改變體力活動水平進而影響肥胖發生[27,32]。Mehrpouya-Bahrami等[33]研究發現，在小鼠體內注入CB1R拮抗劑能夠改善飲食誘導的肥胖，同時調節了其代謝紊亂。Alshaarawy等[34]對比缺乏CB2R和同時缺乏CB1R和CB2R的高脂飲食小鼠，觀察其代謝變化，認為CB1R在肥胖發生中扮演了更為重要的角色。綜上所述，肥胖的發生與ECS之間存在一定的互動關系，具體表現在高脂飲食誘導肥胖會導致ECB合成酶與降解酶失衡，ECB水平會發生不同程度變化。同時，ECS的過度活化將破壞能量代謝穩態，增加機體內的脂肪儲存，最終促進肥胖發生。

3 內源性大麻素系統與運動的互動關系

大量研究表明，內源性大麻素系統對運動有著很強的可塑性[5,35]。運動能夠調控ECS的活性，參與內源性大麻素受體、配體及合成與降解酶的調節，但涉及其中的分子機制尚未取得一致認識[36-37]。此外，不同運動類型、不同運動強度和不同運動時間對ECS影響程度也不盡相同[38]。Liveira等[39]實驗顯示，12周有氧運動可以使受試者血漿中AEA水平顯著降低。此外，Silva等[40]實驗發現，有氧運動能夠顯著降低肥胖小鼠海馬組織和紋狀體中的CB1R水平。Raichlen等[41]對不同強度運動后跑步者的ECB水平進行監測發現，中等強度運動后體內的AEA發生明顯變化，而2-AG的變化不明顯。另有研究發現，低氧訓練也可使肥胖小鼠體內2-AG水平顯著降低[42]。Biedermann等[43]研究發現，長期運動能夠顯著降低血漿中AEA的水平，且運動距離與AEA水平呈負相關。這進一步佐證了運動對內源性大麻素水平可產生不同程度影響。

另一方面，內源性大麻素系統的激活對自主運動也起到了一定促進作用，能夠激發人和動物的運動動機[9]。Schulz[10]研究表明，ECS可通過調節大腦獎賞系統功能促進運動參與。而內在的運動動機產生在很大程度上取決于運動獎賞[44]。多巴胺(dopamine, DA)作為獎賞效應最終的神經遞質，與CB1R和γ-氨基丁酸(γ-aminobutynic acid, GABA)之間存在顯著相關，內源性大麻素在中腦-紋狀體參與對DA神經傳遞的調節[45]。運動動機的選擇在很大程度上由CB1R的激活所決定。Muguruza等[46]研究指出，紋狀體γ氨基丁酸(γ-aminobutynicacid,GABA)能神經元上的CB1R是控制跑步動機的重要靶點。剔除大腦GABA神經元中的CB1R會降低小鼠自主轉輪運動動機[47]。由此可見，運動能夠有效影響ECB和ECR表達，而內源性大麻素系統的激活是運動獎賞發生的重要環節。

4 內源性大麻素系統在運動調控肥胖中的重要作用

近年來有關內源性大麻素系統、運動和肥胖之間關系的研究引起了研究者廣泛關注。內源性大麻素系統不僅有助于控制食欲和調節能量平衡，而且在控制肥胖的發生與發展中發揮著極為重要的作用[48]。Romero-Zerbo[49]研究表明，在機體的脂肪細胞、肝臟組織和肌肉組織均有一套完整的內源性大麻素系統。

首先，在肝臟組織中，CB1R可激活固醇調節元件蛋白(sterol response element binding protein-1c,SREBP-1c)，后者是脂肪酸生成的轉錄因子。同時CB1R還可激活乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FAS)，二者均屬于SREBP-1c的靶點酶，能夠促進脂肪酸合成[25]。第一代控制肥胖發生的大麻素類藥物利莫那班正是通過阻斷CB1R信號達到控制體質量效果的。然而，遺憾的是利莫那班在控制體質量的同時還能夠通過血腦屏障作用于中樞神經產生焦慮、抑郁等風險，并于2008年退出市場。運動還可使機體內AEA，CB1R，FAAH水平趨于正常。Yang等[42]實驗研究發現，肥胖小鼠進行低氧運動時，通過下調CB1R和SREBP-1C和PPARg等脂類代謝信號減少肝臟脂肪蓄積，同時通過下調肝臟ECB活性改善脂質代謝，抑制肥胖發生。大量研究證實，耐力運動可通過抑制CB1R的表達降低高脂飲食誘導肥胖小鼠的內臟脂肪含量[50]。在肥胖者的脂肪組織中AEA，2-AG，CB1R均有上升趨勢，體內脂聯素、胰島素和瘦素等激素水平也處于異常狀態。CB1R的活化將對脂肪細胞分化與脂肪的形成產生影響。AEA在脂肪細胞分化前增多，外周循環血中的2-AG水平與腹部脂肪量成正比[51]。AEA可促進脂肪組織CB1R表達。表明在脂肪組織中，AEA，2-AG，CB1R可能通過不同方式影響肥胖的發生。You等[52]對30名肥胖女性進行飲食控制和運動干預，發現其腹部脂肪組織FAAH表達水平趨于正常。此外，Marzo等[53]研究發現，肥胖者通過為期1年的飲食控制結合運動訓練，血清中AEA與2-AG分別下降7%和62%，體質量與腰圍比例也均有所下降。由此可見，內源性大麻素系統與運動和肥胖存在著緊密的聯系[9,14，54]。提示有效控制食欲結合有規律的體育運動對ECB影響效果可能更加明顯。

此外，內源性大麻素系統還表達于腸道組織。有證據表明，肥胖者體內ECS紊亂與腸道微生物系統的失衡有關[55]。CB1R在胃腸道神經元的過表達，將促進胃腸道蠕動并發出進食信號。Denou等[56]實驗表明，運動干預能夠促使飲食誘導的肥胖小鼠微生物代謝指標趨于正常。提示運動可通過內源性大麻素系統介導腸道微生物系統功能改變。在中樞神經系統中，運動可誘發獎賞效應，有效促進內在運動動機的形成，提高體力活動水平，進而實現調控體質量的目的。

5 展 望

肥胖的發生與發展導致了多種慢性病及心理異常風險，嚴重危害了人們的健康，給社會和家庭帶來了巨大的經濟負擔，預防和治療肥胖已經成為運動科學、生物醫學與神經科學等領域的研究熱點。運動干預作為一種天然的綠色手段，不但對防治肥胖具有積極作用，而且可有效提高體適能水平。ECS作為一種廣泛存在于腦內的信號傳導系統，其過度活化將促進肥胖的發生與發展。運動干預可調節外周組織與中樞組織ECS的活性與功能，而ECS可通過調節獎賞系統功能促進運動參與，與運動防治肥胖形成“良性循環”。因此，內源性大麻素系統成為運動防治肥胖的重要潛在干預靶點，以此為視角來探尋其分子靶點對調控體質量靶向藥物開發和制定精準化的減肥運動處方具有重要意義。今后的研究還需進一步闡明運動調控內源性大麻素系統活性的作用及機制。