醒腦靜注射液治療缺血性中風適應癥狀群的真實世界研究*

付高爽，馬雪顏，樊歡歡，姚鈺寧，郝同，托托，孔令博，曹克剛

（1.北京中醫藥大學東直門醫院腦病科，北京 100007；2.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029；3.北京中醫藥大學中醫腦病研究院，北京 100007）

中風病是神經系統疾病中的第一大疾病，具有高發病率、高病死率、高致殘率、高復發率的特點，給患者家庭和社會造成重大負擔[1]。缺血性中風是中風病最常見的類型，在中國占中風病的69.6%～70.8%[2]，對健康壽命損失年的貢獻居于首位[3]。醒腦靜注射液（以下簡稱醒腦靜）是治療缺血性中風常用的中藥注射劑，在中醫院、西醫院及院前急救中廣泛應用。雖然臨床研究表明其有較好的療效[4-7]，但在實際工作中許多醫師缺乏中醫知識，難免存在“辨病不辨證”的情況，這有悖于建立在中醫理論體系下的中成藥使用原則，容易發生不合理用藥現象。

如何縮減辨證環節，幫助臨床醫師快速篩選適應人群，明確中成藥的適應癥狀群是一種解決途徑。中成藥臨床適應癥狀群是以中醫病機為內涵，癥狀、體征及現代醫學指征為表現，指導中成藥的合理使用的一種概念，是指在某疾病的某階段出現的2個或2個以上的一組癥狀、體征、理化檢查組合，它們相關且同時發生共同影響藥物療效，既包括適用情況，也包括不適用情況[8]。本研究以實際臨床數據為研究資料，探討醒腦靜治療缺血性中風的適應癥狀群，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料 2015年1月—2017年12月因缺血性中風在東直門醫院住院并使用醒腦靜治療的患者住院記錄，由技術人員從信息系統后臺導出電子記錄。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 1）中醫診斷為“中風病”，西醫診斷為“腦梗死”“腦梗死急性期”“急性腦血管病”；2）處于中風病急性期；3）使用醒腦靜治療。

1.2.2 排除標準 1）西醫診斷為“急性腦血管病”，閱覽住院記錄后，判斷屬“腦出血”或“蛛網膜下腔出血”；2）主要臨床信息記錄不全，聯系上下文仍無法補充；3）因1次病程連續多次入院，保留第1次住院記錄，后面的記錄予以排除。

1.3 療效評價 對治療前后患者的神志、言語、肌力、感覺、平衡功能進行綜合評定，以觀察神經功能整體改善情況。據此將療效分為4個等級：“治愈（功能缺損消失，無明顯不適）”“好轉（功能缺損減輕）”“未愈（功能缺損無變化或加重）”“死亡”。

1.4 信息采集

1.4.1 基本資料 人口學資料（性別、年齡、婚況、民族）；生命體征（體溫、脈搏、呼吸、血壓）；發病情況（時間、誘因）；既往病史（腦出血、高血壓、冠心病、心律失常、2型糖尿病、慢阻肺、支氣管哮喘、腎功能不全）。

1.4.2 四診信息 前期采用德爾菲法征求專家意見，初步篩選出71條四診信息，包括適應癥狀40條、不適應癥狀31條。

1.4.3 療效分組 依據療效評價標準，將“治愈”和“好轉”判定為有效組，“未愈”和“死亡”判定為無效組。

1.4.4 信息采集與評價 時點“基本資料”從入院記錄和首次病程中采集；“四診信息”從使用醒腦靜當日病程中采集；療效評價以出院當日情況對比使用醒腦靜當日情況作出；采集時點相應病程中缺失的信息，推至前或后1～2日的病程中采集。

1.5 數據錄入 采用EpiData3.1軟件建立數據庫，由雙人平行錄入，對照電子住院記錄直接錄入數據庫。

1.6 質量控制 1）人工逐份閱讀住院記錄，詳細提取數據；2）對照電子記錄直接錄入數據庫，防止二次錄入錯誤；3）數據庫錄入完畢，由專人進行一致性檢驗，對照住院記錄核實和修改，直到兩個數據庫完全一致。

1.7 統計分析 使用SPSS20.0軟件、R語言進行統計分析及可視化。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用非參數檢驗進行比較；計數資料以頻數表示，采用χ2檢驗進行比較；療效分組與條目間相關性采用二元Logistic回歸分析，P＜0.05表示差異有統計學意義，繪制列線圖將模型可視化。

2 結果

2.1 基本資料 本研究共納入556例病例，其中治愈83例（14.9%），好轉322例（58.1%），未愈141例（25.2%），死亡10例（1.8%），經計算有效組405例（73%），無效組151例（27%）。對人口學資料、生命體征、發病情況、既往病史進行分析，組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1、表2。

表1 兩組基本資料比較（±s）

表1 兩組基本資料比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa。

名稱數據例數556年齡（歲） 體溫（℃） 脈搏（次/分） 呼吸（次/分） 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg）65.45±12.54 36.29±0.55 78.42±46.61 18.94±5.17 146.32±21.46 83.22±31.85

表2 兩組基本資料比較

2.2 四診信息分析 四診信息涉及癥狀、體征、舌脈、理化檢查等方面內容，對條目進行頻數統計，見表3、表4。適應癥狀方面，“半身不遂”“膩苔”“弦脈”“影像學提示新發腦梗死”出現頻率較高，均超過了50%。有36例影像學未見新發病灶，但臨床表現仍支持急性腦梗死的診斷。“幻覺”“呼吸急促”“洪脈”頻率為0，降鈣素原非常規檢查，相關數據缺失，未能納入分析。不適應癥狀方面，“白苔”頻率最高，占44.6%，“影像學提示伴有顱內活動性出血”頻率為0。

表3 適應癥狀條目統計（例數=556）

表4 不適應癥狀條目統計

2.3 醒腦靜治療缺血性中風適應癥狀群篩選 將四診信息條目在有效組與無效組間進行χ2檢驗，為防止重要信息被刪除，以P＜0.1為篩選條件。篩選出17個對療效有影響的指標：言語謇澀或不語、反應遲鈍、困倦思睡、口苦、紅舌、黃苔、膩苔、滑脈、反復腦卒中、癡呆、C-反應蛋白升高、神疲、乏力、面色萎黃、少苔、弱脈、細脈，見表5。將這17個變量納入二元Logistic回歸分析，采用向前逐步回歸法剔除變量，篩選出5個對療效有影響的指標：紅舌、滑脈、神疲、面色萎黃、少苔，見表6。紅舌、滑脈的回歸系數為正值，代表其對療效起正向影響，即當具備紅舌、滑脈特點時，使用醒腦靜有效的可能性大；神疲、面色萎黃、少苔的回歸系數為負值，代表其對療效起負向影響，即當具備神疲、面色萎黃、少苔特點時，使用醒腦靜無效的可能性大。

表5 有效組與無效組間差異有統計學意義的條目

表6 適應癥狀群條目篩選結果

2.4 適應癥狀群結果可視化 利用R語言rms包將以上結果可視化為列線圖，見圖1。圖中各條目線段長度代表其對結局貢獻率的大小，取值為“0=否”或“1=是”分別對應“Points”線段的分值，各單項分相加后對應“Total Points”線段的總分，總分與“efficacy”對應，代表治療有效的概率。比如，當紅舌=是，得分為 56；滑脈=是，得分為 61；神疲=否，得分為72；面色萎黃=否，得分為65；少苔=否，得分為100。總分為354，對應使用醒腦靜有效的概率＞0.85，推薦使用醒腦靜。

圖1 醒腦靜治療缺血性中風療效概率列線圖

3 討論

醒腦靜組方源于涼開之劑安宮牛黃丸，由麝香、梔子、郁金、冰片組成，具有“清熱解毒，涼血活血，開竅醒腦”的作用。目前關于醒腦靜的適應證候研究較少，曾有研究探討醒腦靜對于不同證型急性缺血性中風的療效差異，結果顯示痰熱腑實證和風痰瘀阻證療效較好，而風火上擾證、氣虛血瘀證和陰虛風動證則療效不佳[9]。但許多用藥醫師不具備中醫辨證能力，難以分別患者是否適合用藥，導致了中成藥濫用的普遍現象。本研究立足于中醫病機內涵，探討醒腦靜治療缺血性中風的適應癥狀群，將不易描述的證候以具體的癥狀組合表達出來，可以幫助臨床醫師篩選適應人群，也為其他中成藥的評價提供參考思路。

“癥狀群”一詞最早在1994年由加州大學舊金山分校的系統管理護理中心學院的癥狀管理小組提出[10]。Dodd等[11]以此為基礎將“癥狀群”定義為：當3個或3個以上同時出現的癥狀相互關聯時，它們被稱為癥狀群，集群內的癥狀不需要具有相同的病因。而Kim等[12]將癥狀群定義為兩個或兩個以上并發癥狀的穩定組合，這些癥狀彼此相關且獨立于其他癥狀或癥狀群集之外，可以有也可以沒有共同的發病機制。經過20多年的發展，關于癥狀群中包含的癥狀個數、癥狀共存的時間、癥狀之間的潛在關系或機制仍沒有定論。而且大部分癥狀群的研究仍停留在癥狀集群的發現以及對患者功能狀態和生存質量影響方面，對于疾病診斷、干預與治療尚缺乏指導性建議。中醫診病治病講求“病-癥-證-方”關系對應，這里面的“癥”即癥狀和體征的總稱，是人體疾病過程中表現出的各種現象，包括患者異常的主觀感覺、行為表現和醫生檢查發現的異常征象[13]，在當今醫療體系下，還應包括臨床理化檢查指標。“癥”是對病機和證候具象化的表現，是中醫診療的主要依據，這與現代醫學“癥狀群”的概念有著異曲同工之處。但是中醫針對特定癥狀群還能出具對應的處方以治療疾病，這比現代“癥狀群”更先進了一步。

中成藥本質上是中醫理論指導下中藥材的配伍組合，其使用也不應背離中醫理論。面對中成藥濫用現象，有人提出通過“抓住癥”來實現合理用藥，找到最能提示根本證型的癥狀，進而針對性地用藥[14]。本團隊提出中成藥臨床適應癥狀群的概念，與此觀點有相似之處，希望尋找到與療效相關的癥狀組合，明確中成藥適用與不適用的情況，促進合理用藥[8，15-16]。在團隊前期工作中，曾以前瞻性設計研究了腦安滴丸治療偏頭痛的適應癥狀群，發現偏頭痛伴納差的患者有效性高，伴內向性格、勞累后加重、中午頭痛發作、少腹脹滿竄痛的患者有效性低[8]。本研究借鑒經驗，以真實世界醫療數據為對象開展回顧性研究，通過規范的數據收集、數據篩選、統計分析，將真實世界數據轉化為真實世界證據，達到了研究的目的，也證明了電子病歷是值得用于中成藥適應癥狀群研究的寶貴資料。

利用真實世界醫療數據開展研究屬于真實世界研究的范疇，在當前醫療行業中，電子信息系統已經十分普及，各醫療機構積累了大量患者的人口學、疾病、治療等資料。這些都是對于患者情況的準確記錄，包含著龐大的有價值的信息，但搜集、整理、利用這些信息的過程有如從沙里淘金，需要合理的研究設計。真實世界研究代表一種新的研究方向，而非新的研究類型，沒有既定的研究模式和方法，研究者需要根據自己的研究目的加以探索，進行方案設計，才能挖掘出有價值的證據。