顛覆傳統認知 破解生命密碼
——記南京大學教授、博士生導師陳熹

肖貞林

早在20世紀七八十年代就曾有人預言，21世紀是屬于生命科學的世紀，誰掌握了生命科學，誰就主宰了人類的未來命運。這句話引領著無數英才走上了探索人類基因密碼的科研道路，40歲的南京大學教授、博士生導師陳熹正是其中之一。

歷經18年系統性研究，陳熹及其導師張辰宇教授以微小核糖核酸（microRNA，簡稱miRNA）特別是細胞外miRNA為研究對象，破解了生命科學領域的一個又一個前沿難題。他發現了miRNA在細胞外的“超穩定性”，通過鑒定一系列重大疾病的循環miRNA指紋圖譜，為許多臨床上長期以來的診斷難題提供了新的解決方案。一系列的成果不僅揭示了循環miRNA的特異性變化模式和高度穩定性，也確立了循環miRNA作為新型疾病標志物的應用價值。近5年來，他通過探索miRNA穩定的分子基礎及其跨越空間平行傳遞的分子機制，致力于發展基于miRNA超穩定性的分子診斷技術方法和疾病治療新策略。

作為南京大學生命科學學院年輕教授、博師生導師中的佼佼者，陳熹沿承其導師張辰宇教授的“科研育人”理念和“科研報國”精神，致力于為國家培養生命科學領域的高層次創新人才。他說，在關鍵時刻響應國家的召喚，是生命科學研究者的使命所在。

一鳴驚人揭示細胞內miRNA的生物學作用

早在高中時期，陳熹就喜歡從書本上獲取關于生命科學的知識，甚至動手研究、實驗關于生物學的一些奇妙現象。“21世紀是生物科學的世紀”成為他心中很早就樹立的信念，冥冥之中引導他走上生命科學的探究之路。由于成績優異，他如愿以償地考入了國內生物化學學科排名前列的南京大學。進入南京大學后，陳熹對生物學的熱愛更是一發不可收，本科、碩士、博士……陳熹不斷向前攀登。十年求學生涯，讓他的命運與生命科學緊密地聯系在一起。

陳熹和其指導的本科生在2013年獲得國際遺傳工程機器大賽（iGEM）金牌

從2004年開始的碩士、博士研究生階段，包括此后從事教學和科研的十多年時間里，陳熹一直專注研究的領域是一項注定要打破傳統認知意義的基礎研究——揭秘RNA分子的基因密碼。

在生物科學經典的中心法則中，DNA是遺傳信息的載體，蛋白質行使具體功能，RNA的作用僅僅是DNA到蛋白質之間的媒介。但隨著近代生物學的發展，到21世紀初，人們對RNA在生命進程中扮演的角色重新進行了定義，發現人體內存在數量龐大、功能繁復的非編碼RNA分子。這些RNA分子廣泛參與生物學過程的調控與調節，發揮著不可或缺的功能和作用。作為RNA家族的其中一員，miRNA是一種長約22個核苷酸的小分子單鏈非編碼RNA，在轉錄后水平對基因表達進行調控，廣泛參與機體的各種生理和病理過程。

在導師張辰宇教授帶領下，陳熹成為國內最早的miRNA分子研究者之一，整個研究生階段，他不分寒暑地泡在實驗室里，長期研究細胞內miRNA的生物學功能。

不鳴則已，一鳴驚人。陳熹在miRNA研究領域堅持不懈的努力最終沒有白費。經過多年努力，他開發出了miRNA的檢測分析新技術和功能鑒定新方法，搭建了系統研究miRNA的實驗平臺，進而陸續發現了一系列miRNA及其靶基因構成的分子調控通路，這在一定程度上揭示了miRNA在生理和病理過程中的功能及作用機制。博士畢業前，陳熹陸續在《生物化學雜志》（J Biol Chem）、《基因組生物學》（Genome Biol）、《癌基因》（Oncogene）等期刊發表論文。

不斷取得的創新成果，讓陳熹與諸多國際同行一道，站在了更多前沿課題的面前。這些研究經驗的積累和實驗技術的磨煉，為此后發現細胞外miRNA的超穩定性打下了堅實基礎。

打破認知發現循環miRNA分子指紋

傳統生化概念認為，RNA會被細胞外廣泛存在的RNA酶迅速降解成無功能的碎片。學術界普遍認定RNA是不穩定的，也不可能在充滿RNA酶的細胞外環境存在，學術界的研究也多聚焦于細胞內的RNA及其作用。

陳熹打破了這一傳統認知。他通過細致分析正常人和腫瘤、糖尿病患者的血清miRNA表達譜，發現血清中的循環miRNA在疾病狀態下出現特異性變化，其組合能反映患者疾病的特征和發展階段。這項研究突破了“RNA在細胞外環境不穩定、易降解”的傳統概念，揭示了循環miRNA作為新型疾病標志物的應用潛力。“這意味著，通過檢測血漿、血清中的miRNA就可以診斷疾病，或對診療效果進行評估。”陳熹說。

2008年，此成果發表在《細胞研究》（Cell Research）上，研究領域內的權威弗蘭克·斯萊克（Frank Slack）教授同步在期刊中做了專題評述，指出“血清miRNA有望作為不同疾病的檢測印記，具有巨大的臨床應用價值”。國際學術界也紛紛給予高度評價，《自然綜述：藥物發現》（Nature Reviews Drug Discovery）發表的綜述重點引用和評價了這一發現，認為“循環miRNA之所以能成為生物標志物，主要依賴于其高度的穩定性，以及對于儲存和操作過程中可能損害的抗性，因此循環miRNA可以為多種疾病提供分子指紋”。《自然綜述:臨床腫瘤學》（Nature Reviews Clinical Oncology）的綜述則認為，陳熹的研究成果“是一項系統而全面的研究，其結果提示腫瘤特異的血清miRNA不僅僅來源于血細胞，也來自于癌細胞”。

在此之后的多年里，這篇論文被他引3296次，連續10年入選ESI全球Top1%高被引論文，并被寫入牛津大學出版社系列教科書、科學出版社《基因組學》等國內外教科書。

檢驗基礎科學研究的最好方式，是成果的轉化應用。在傳統生物技術的基礎上，陳熹建立了標準化、規范化的循環miRNA檢測策略。這一策略克服了低豐度的循環miRNA難提取、難鑒定、難檢測、難定量的技術問題。他發現，miRNA可以廣泛分布于血清、血漿、乳汁、精漿等多種體液，據此鑒定了一系列重大疾病的循環miRNA表達譜，并發現循環miRNA分子指紋比傳統蛋白標志物更加靈敏、特異。

在一系列成果的支撐下，陳熹還參與研制了國際首例以血清miRNA為生物標志物的產品——胰腺癌血清miRNA診斷試劑盒，臨床試驗顯示準確率達88%，獲得了國家三類醫療器械注冊證，相關成果“血清miRNA生物標志物的鑒定及診斷試劑盒研發”獲高等學校科學研究優秀成果獎技術發明獎一等獎。作為負責人，陳熹主導的項目“胃癌血清miRNA早期精準診斷技術”也獲得了中國江蘇創新創業大賽一等獎。

在基礎研究方向，陳熹圍繞著循環miRNA的穩定機制和生物功能等問題進一步展開研究，發現了血液循環中的miRNA主要存在于細胞外囊泡中，這些囊泡隔絕了RNA酶對miRNA的不利作用，使細胞分泌的miRNA在體內穩定循環；同時，細胞外囊泡包裹的miRNA能進入靶細胞調控靶細胞功能，因此分泌miRNA成為一種新型的介導細胞間通信交流的媒介。

前沿探索揭示miRNA介導的代際遺傳現象

在研究過程中，一個重要疑問擺在了陳熹面前：既然miRNA具有超穩定性，能夠跨越細胞屏障在機體內傳輸，這是否意味著，miRNA的作用范疇能夠更進一步跨越代際的隔閡發揮表觀遺傳調控作用？假如這一設想成立，生殖細胞內的miRNA可能就成為基本的“代際表觀遺傳因子”，其可能介導了表觀遺傳信息的存儲、傳遞和轉化，調控了親本和子代之間的遺傳信息交流。

“代際表觀遺傳”是指在不改變DNA序列的前提下將某種遺傳性狀由一代傳遞到下一代的現象。隨著遺傳學研究領域的發展，“以DNA為遺傳信息載體”的經典遺傳學并不能全面地闡釋所觀察到的遺傳學現象。作為遺傳學研究的新興領域，代際表觀遺傳越來越受到研究者的重視。

陳熹和團隊著眼于抑郁癥等性狀的代際遺傳，以小鼠為模型，結合遺傳學、發育生物學、分子生物學、神經生物學、生物信息學等領域的研究手段，以生殖細胞內miRNA對子代表型的調控作用為研究切入點，探索生殖細胞內miRNA響應環境刺激和介導代際表觀遺傳的分子機制和作用機理。他們發現精子miRNA是一種新的“遺傳物質”，介導了抑郁相關表型的代際遺傳，論文于2021年發表于《科學進展》（Science Advances）；發現高齡雄鼠精子中的miRNA通過引發早期胚胎雌二醇信號通路功能紊亂導致子代出現焦慮和社交障礙等精神癥狀表型，論文于2022年發表于《細胞發現》（Cell Discovery）。

“未來，我們將繼續探索miRNA或其他類型小RNA在腫瘤、肥胖、藥物成癮等性狀的代際傳遞中的作用。”陳熹說。在陳熹看來，研究生殖細胞miRNA介導的代際表觀遺傳，不僅是基礎研究領域的重要探索，也具有重大的臨床應用價值，將為理解親代表型的遺傳現象提供新的視角，為闡釋疾病性狀的遺傳規律提供新的思路，并有潛能在未來產生新的藥物作用靶點和新的治療方式。

科研報國關鍵時刻等待國家召喚

南京大學生命科學學院歷史悠久，生物系建系已有百年，生化分子專業也在全國領先于其他高校開設，是全國重點院系、學科。基于南京大學生命科學學院的優良傳統和學科優勢，陳熹在科研上得到了扎實的訓練。近年來，除了申報國家、省市的各類科研項目外，他和研究團隊也得到了學校在經費、設備等方面的支持和資助。

作為張辰宇教授全職回國后的第一批學生，目前擔任生物化學與分子生物學系主任的陳熹在科研上深得導師“真傳”，在科研精神和教學思維上也深受導師的熏陶，既要“科研育人”，也要“立德樹人”。“從他身上感受最深的是，基于自己在研究領域深入探索和思考下的‘大膽猜想’，往往就是科研取得突破創新的重要起點。”陳熹說。

沿承導師的理念，陳熹在教學中注重因材施教，致力于引導學生養成勇于創新、大膽猜想、不懈探索、嚴謹求實的科學精神與學術修養，鍛煉學生提出問題、分析問題和解決問題的能力。“要根據學生的自身特點和知識結構，設計針對性的課題，以確保每一名研究生都能發揮出最大潛能，并學有所成。”同時，在日常教學中，他不忘時時促進學生感知學習和科研過程的深層次意義，助其樹立長遠的科研觀和人生觀，保持持久的創新熱情。

為了打破原來傳統的偏重講授的“填鴨式”教學方式，陳熹在自己開設的“微小核糖核酸的功能及應用”本科課程中，以講述miRNA領域的最新發現為主，穿插一些實驗技術的培訓及優秀論文評述，開闊學生的思路和眼界。因教學工作成效突出，陳熹獲得了2020年度南京大學“魅力導師”獎。

導師張辰宇是歸國科學家，有著強烈的科研報國情懷，受到導師的影響，陳熹同樣身懷“報國夢”。2020年春節前夕，新冠肺炎疫情暴發，陳熹和實驗室團隊人員響應號召，立刻回到崗位上，為疫情防控貢獻科研力量。團隊融合多年在miRNA領域中的研究成果，與新冠肺炎病患診治相結合。他們研究發現，通過檢測新冠肺炎患者血清中的病毒miRNA，可以提前預判重癥的發生；以及發現中藥金銀花湯劑中穩定存在的一類特殊的miRNA分子，可以對抗新冠病毒。這些研究成果被成功地用于臨床治療，并被評為“2020年中醫藥十大科技進展”之一。“關鍵時刻等待國家的召喚、響應國家的召喚，是作為中國生命科學研究者的使命。”陳熹說。