腸道菌群在心腦血管疾病中的作用研究進展

肖佳璇綜述 劉旺華審校

人體的胃腸道系統內生存著數量巨大、種類豐富的微生物，這些微生物被統稱為腸道菌群。正常人的腸道菌群以厚壁菌門和擬桿菌門最為常見[1]。根據腸道菌群對宿主利弊關系的不同，可將其細分為三類，即病原菌、益生菌和中性菌[2]。這些菌群在腸道內構成一個龐大而復雜的生態系統。正常的微生物群在與宿主長期進化后形成了相互依存、相互限制的動態平衡系統。當身體或外部環境發生變化時，腸道微生物系統失衡，導致生理組合的破壞及病理組合的形成，并促進多種疾病的發生發展[3]。許多研究表明[4-5]，腸道菌群不僅在胃腸道內維持其免疫穩態平衡、參與各種核心的生理病理活動，同時其平衡狀態的變化而引發的促炎性狀態會導致多個系統疾病的發生。本文對腸道菌群及其代謝產物在心腦血管疾病中的作用進行綜述。

1 腸道菌群與心血管系統疾病

心血管疾病又可稱為循環系統疾病，常由于動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥等高危因素導致心臟和組織器官發生疾病。心血管疾病的特征是高發病率、高殘疾率和高病死率，因此，對于心血管疾病預防和治療的研究迫在眉睫。隨著研究的不斷拓展與深入，腸道菌群在心血管疾病中的作用逐漸展現。

1.1 冠心病 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，動脈粥樣硬化是心血管疾病進程中一個重要的病理生理過程。除了肥胖、年齡、高血壓、遺傳因素等冠心病常見危險因素外，有學者發現腸道菌群的變化可能是影響冠心病的一個重要因素，且腸道微生物代謝紊亂可能是導致該病惡化的主要原因之一[6]。在Jie等[7]研究中發現，冠心病患者的鏈球菌與大腸埃希菌的相對豐度都有所增加，擬桿菌屬細菌與普雷沃菌屬的相對豐度均顯著減少。而腸道菌群的變化可能是誘發冠心病炎性因子、糖脂代謝指標等產生明顯變化的一個主要因素，也是冠心病逐漸惡化的一個重要因素[8]。當腸道微生物的代謝發生紊亂時，腸道菌群會參與氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)的代謝，該化合物會促進血栓與動脈粥樣硬化的生成，并加重心血管疾病[9]。有學者對接受過冠狀動脈造影的4 007例患者進行研究，發現TMAO水平的升高預示著發生心血管疾病的風險增加[10]。越來越多的證據表明，TMAO與冠心病關系密切，可以通過多種方式促進冠心病的產生與演變，如提高血漿膽固醇、加強促炎性細胞因子表達等途徑[11]。

1.2 心力衰竭 心力衰竭幾乎是所有心血管疾病的終末階段，是心血管疾病研究的重點之一。近幾年，有研究顯示[12]，心力衰竭患者的腸道微生物群落出現細菌黏附增大、擁有黏膜生物膜的細菌過度生長等改變。Cui等[13]的研究發現，充血性心力衰竭患者的腸道菌群組成與健康人的明顯不同，主要表現為充血性心力衰竭患者活潑瘤胃球菌含量增多，普拉梭菌含量減少。有研究發現[14-15]，腸道菌群的代謝物TMAO和短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)等在心力衰竭發病中也發揮著一定的作用，TMAO可以通過誘導心肌纖維化、心肌細胞肥大、血管炎性反應及心臟線粒體功能的障礙，從而使心力衰竭的進展加重；SCFA減少促進內毒素向血液循環的轉移，最終導致心力衰竭的發生。以上均為從腸道菌群診治心力衰竭提供了新思路。

1.3 高血壓 高血壓是以體循環動脈血壓增高為主要特征，同時可伴有多個器官的功能或器質性損害，對于人類健康有極大的威脅。在我國，高血壓的發病率為27%左右，所以對于高血壓疾病診治和預防的研究刻不容緩[12]。研究表明，高血壓患者腸道菌群的結構與健康人有顯著的差異[16]。Yang等[17]的研究發現，在高血壓大鼠中，腸道菌群微生態的多樣性、均勻性與豐富度明顯降低，而厚壁菌與擬桿菌的比例有所增加，提示高血壓與腸道微生物菌群失調有關。此外，人體腸道內的微生物所產生的代謝物如SCFA等，可以通過腸道的上皮細胞進入循環，并作用于身體的其他細胞或組織中的特定受體，從而調節血壓，同時當機體長期攝入高鹽的飲食則會使腸道菌群的結構發生改變，進而影響SCFA的產生，促進高血壓的發展[15,18]。對于腸道菌群的另一代謝物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)來說，有研究顯示其炎性效應可以導致血壓的升高[19]?？傊?，腸道菌群在高血壓中有著不可忽視的作用，腸道菌群代謝的紊亂、腸黏膜屏障的破壞、SCFA和炎性反應等都對高血壓的產生與演變發揮著不容小覷的作用，但對于其發生發展機制的臨床研究未來還需進一步加強[20]。

2 腸道菌群與腦血管神經疾病

腦血管疾病是發生在腦部血管，因顱內血液循環障礙而造成腦組織損害的一組疾病。腦血管疾病的發生通常伴隨腦中樞神經系統的損害，臨床主要以肌肉張力異常、感覺障礙和意識障礙等為主。而腸道菌群對于腦血管神經系統的生理病理都有著至關重要的作用，它既可以通過微生物—腸道—腦軸穿透血腦屏障對腦血管產生作用，同時還可通過參加宿主神經系統的生理活動，使腦血管、神經發生炎性反應，導致腦血管神經系統疾病的發生與演變[21]。

2.1 腦卒中 腦卒中是一種急性腦血管疾病，可以分為缺血性和出血性腦卒中。其中，缺血性腦卒中最為常見[8]。腸道菌群在腦卒中，尤其是在缺血性腦卒中疾病中發揮著重要作用。腸道菌群對于缺血性腦卒中的作用是雙向的，腸道微生物既能夠導致該疾病的產生與演變，同時又可能因卒中進程的進展而改變自身的構成[22]。Yamashiro等[23]通過對41例缺血性腦卒中患者和40例健康人的腸道菌群進行多重分析，發現缺血性腦卒中患者的奇異菌屬與瘤胃乳酸桿菌在腸道微生態結構中的占比明顯升高，而沙克乳桿菌亞群的占比降低。對于腸道代謝產物而言，革蘭陰性菌產生的LPS能激活Toll樣受體4(Toll-like receptors，TLR4)，并通過下游MEKK3-KLF2/4通路誘發血管畸形，促進腦卒中的發生[24]。腦卒中的危險因素之一就是動脈粥樣硬化，而腸道菌群代謝物TMAO與動脈粥樣硬化關系密切。可見，腸道菌群在腦卒中發病的過程中可以通過影響TMAO水平、炎性反應等方面發揮作用[25-28]。

2.2 腦動靜脈畸形 腦動靜脈畸形又稱腦血管瘤，主要由非正常發育的供血動脈與引流靜脈銜接形成短路造成畸形血管團、血流動力學紊亂導致[29-31]。臨床上常表現為顱內出血、癲癇和進行性神經功能障礙等，因其較高的致殘率和致死率，對于該病治療及干預措施的研究越來越迫切。研究人員通過動物模型證明微生物群在腦動靜脈畸形的病理生理學和發病機制中發揮著關鍵作用[32-33]。Shikata等[34]在動脈瘤小鼠模型中使用抗生素來減少腸道微生物群，隨著腸道菌群的減少，巨噬細胞的浸潤和炎性細胞因子的分泌減少，進而動脈瘤誘導也大大降低。腦海綿狀血管畸形是一種常見的腦血管畸形，可導致出血性腦卒中和癲癇發作[35]，Tang等[36]研究表明，細菌或LPS刺激TLR4可以加速腦海綿狀血管畸形的形成，而使用無菌小鼠和抗生素可以預防腦海綿狀血管畸形的形成。這些研究表明，腸道菌群可以通過調節局部炎性反應來影響顱內動脈瘤的病理生理學過程，而腸道菌群遷移至腦血管則可能是另一個潛在的機制。

2.3 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是一種進行性發展的神經系統疾病，主要表現為記憶障礙、失認、失用等全面性癡呆。隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病因其不斷增加的發病率和較差的預后，已經成為全球公共衛生一大問題[37]。研究顯示，阿爾茨海默病患者與健康人腸道菌群的構成有明顯差異，阿爾茨海默病患者的擬桿菌和布勞特氏菌屬增加，而厚壁菌門減少，并且腸道微生物群短鏈脂肪酸的產生減少，促炎細胞因子的產生增加[38]。Akbari等[39]通過對60例阿爾茨海默病患者進行臨床試驗，得出通過攝入3個月的益生菌能夠對患者的一些代謝狀態和認知功能起積極作用。有研究顯示，腸道菌群產生的內毒素可通過破壞血腦屏障的完整性，進而產生促炎作用[40]；還可通過激活炎性反應通路中的核因子κB降低補體因子H的表達或促進微小RNA-146a表達，最終促進阿爾茨海默病的發展[21,41]。

3 總結與展望

腸道菌群位于機體腸道內，除了與消化系統疾病密切相關外，在其他系統疾病中也有不可忽視的作用。隨著“腦—腸軸”“心—腸軸”等概念的提出，腸道菌群在心腦循環、神經等系統疾病中的作用正逐漸展現。另一方面，腸道菌群對于系統疾病而言，其作用可能是雙向的。當腸道菌群失調時可能會影響機體的代謝功能，從而引發疾病；而當機體患病時，也會影響其腸道菌群的構成和代謝產物的生成，進而促進疾病的發生與發展[42]，但其具體的作用機制仍有待進一步探索。相信在不久的將來，隨著科研技術的快速發展及研究的不斷深入，對于腸道菌群這一新治療靶點作用機制的研究會有質的飛躍，這將為許多難治、難愈等頑固性疾病的診治提供新思路和新方法。