烯烴區域選擇性氫二氟烷基化反應的研究進展

張 穎,廖 玲,胡小思,周 劍,余金生

（華東師范大學 化學與分子工程學院 上海市綠色化學與化工過程綠色化重點實驗室,上海 200062）

0 引言

由于氟原子獨特的性質,在有機化合物中選擇性引入氟原子或含氟基團往往會改變其理化性質,以及改善其生理活性,如代謝穩定性、親脂性、膜通透性、結合親和力和生物利用度等[1],從而成為一種開發新藥和改善已有藥物效能的有效策略[2].在眾多含氟基團中,二氟烷基(-CF2R)是一類重要的

結構單元.例如,二氟甲基(-CF2H)不僅是一類代謝穩定性較好的親脂性氫鍵給體,還可作為羥基、巰基和甲氧基等的生物電子等排體[3];二氟烷基的吸電子效應還會影響分子相鄰官能團的性質[1].因此,高效高選擇性地構建結構多樣性的二氟烷基化合物,有望助力含氟藥物的發現,對新藥研發具有重要意義.

烯烴的區域選擇性氫二氟烷基化反應是選擇性引入二氟烷基結構單元的有效方法之一[4-7],在合成化學和藥物研發中廣受青睞.這一方面得益于烯烴作為一類基礎化工原料廉價易得、來源豐富且富于結構多樣性的特點;另一方面在于當使用非對稱的烯烴時可以通過反應條件的選擇來控制其區域選擇性,從而獲得直鏈狀或類球形的二氟烷基產物.如圖1所示,反馬氏加成反應得到的是直鏈狀的線形二氟烷基分子,而馬氏加成則得到化學形狀空間完全不同的類球形的支鏈二氟烷基化合物.此外,在藥物研究中,選擇性地合成具有不同形狀的分子對藥物表型篩選及藥物研發具有重要作用,這是因為分子形狀與藥物分子活性和性質之間有著密切關系[8-9].因此,發展高效高區域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應,可多樣性合成直鏈和支鏈型二氟烷基化產物,將為含氟新藥的開發提供新的技術支撐和可能.鑒于其重要應用價值,烯烴氫二氟烷基化反應近幾十年來得到了廣泛研究[4-7],發展了包括反馬氏和馬氏區域選擇性在內的系列新反應,構建了結構多樣性的高附加值二氟烷基化合物.盡管該領域取得了顯著進展,但截至目前,尚沒有全面的綜述文章對其進行總結和介紹,而僅有幾篇氟烷基化反應相關的綜述包含了極少數的早期報道[4-7].鑒于此,同時考慮到近年來烯烴區域選擇性氫二氟烷基化反應的迅猛發展,我們認為有必要對其最新研究進展進行全面總結,這將為相關研究人員提供一些參考和啟示,為相關新反應、新二氟烷基試劑和新催化策略的設計開發提供一些可能思路.以下將根據烯烴氫二氟烷基化反應加成的選擇性, 從反馬氏和馬氏區域選擇性分別介紹最新的研究進展.

圖1 烯烴氫氟烷基化反應的區域選擇性Fig.1 Regioselectivity of alkene hydrodifluoroalkylations

1 反馬氏區域選擇性的氫二氟烷基化反應

反馬氏區域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應是合成直線形二氟烷基化合物的有效方法之一.過去30年在化學家們的努力下,該方法取得了長足發展,一系列高效高選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應相繼被報道.如圖2所示,已知方法主要是利用光氧化還原催化或外加氧化劑等策略使二氟烷基化試劑通過單電子轉移生成活性的二氟烷基自由基物種,隨后被烯烴捕獲生成烷基自由基,進一步與反應體系中的氫給體反應生成目標氫二氟烷基化產物.下面將從光氧化還原催化、氧化劑促進和過渡金屬催化等形成二氟烷基自由基的方式,分別對相關研究進展進行簡要介紹.

圖2 實現反馬氏區域選擇性烯烴氫二氟烷基化的主要策略Fig.2 Synthetic strategies for anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

1.1 光氧化還原催化的氫二氟烷基化反應

1993年,胡昌明課題組[10]利用20 mol%(摩爾百分比,下同)的CrCl3·6H2O和1.5當量鐵粉組成的雙金屬氧化還原催化體系,實現了丙烯酸酯、甲基乙烯基酮和丙烯腈等缺電子烯烴1與二溴二氟甲烷(CF2Br2)的反馬氏區域選擇性氫二氟溴甲基化反應,以18%～80%的產率獲得了直鏈加成的β-溴二氟甲基取代的酯、酮和腈類化合物2(圖3式1).盡管準確機理尚不清楚,但作者通過對照實驗推測,原位生成的CrⅡ物種可能是反應的引發劑.2004年,Fuchigami課題組[11]通過紫外光照射,發展了烷基或芳基烯烴3與苯硒基二氟乙酸乙酯4的氫二氟乙酸乙酯化反應.但可能由于紫外光能量過高導致生成了過度光解的烯烴副產物,最終僅以最高45%的產率獲得二氟烷基酯5(圖3式2).隨后,卿鳳翎課題組[12]利用偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile,AIBN)作為自由基引發劑,三丁基錫氫作為氫源,報道了苯乙烯與苯硒基二氟烷基試劑6的氫二氟烷基化反應,以72%的產率生成目標產物7 (圖3式3).

圖3 早期報道的反馬氏烯烴氫二氟烷基化反應Fig.3 Early reports on anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

雖然早期化學家們對烯烴的反馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應進行了一些初步探索,但普遍存在反應條件較苛刻(如需當量金屬試劑、高溫或紫外光照等)、底物官能團兼容性較差及副反應較多等問題,導致反應底物普適性往往非常有限且產率通常不高.近年來,隨著可見光催化及二氟烷基化試劑的蓬勃發展, 烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應取得了較大進展.2014年,Cho課題組[13]使用1 mol%fac-[Ir(ppy)3]為催化劑、溴二氟乙酸乙酯(BrCF2CO2Et)為二氟烷基化試劑,在7 W藍光照射下實現了單取代非活化烯烴3的反馬氏氫二氟乙酸乙酯化反應,以33%～90%的產率獲得烷基取代的α,α-二氟乙酸酯5(圖4式1).由于反應中形成的二氟烷基自由基中間體可能會攫取二氟烷基試劑的溴原子,或被氧化為相應的碳正離子,從而生成副產物,導致一些底物產率不高.隨后,Dolbier課題組[14]也利用可見光氧化還原催化研究了缺電子烯烴1與二氟烷基磺酰氯8的氫二氟烷基化反應.發現在26 W節能燈(compact fluorescent lamps,CFL)作用下,以0.5 mol%fac-[Ir(ppy)3]為催化劑,2當量的硅烷(TMS)3SiH為還原劑和氫源,反應能以22%～100%的產率生成β-二氟烷基取代的酰胺、酯、酮、砜及磷酸酯類化合物9(圖4式2).

圖4 fac-[Ir(ppy)3]催化的烯烴反馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應Fig.4 Anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations catalyzed by fac-[Ir(ppy)3]

2015年,卿鳳翎課題組[15]結合有機光催化劑Eosin Y和可見光作用,實現了單或二取代非活化烯烴10與二溴二氟甲烷(CF2Br2)的氫二氟溴甲基化反應,以41%～90%的產率獲得二氟溴甲基取代的烷烴11(圖5式1).隨后,李桂根和程旭課題組[16]利用現場生成的苯硫基自由基作為催化劑,Hantzsch酯作為氫源和單電子供體,在藍光作用下,實現了單或二取代烯烴10與α-溴二氟乙酰胺12的氫二氟乙酰胺化反應,以51% ～ 85%的產率獲得目標的烷基取代的α,α-二氟酰胺衍生物13(圖5式2).這兩種方法分別利用Eosin Y的氧化電勢較低或反應體系中無須光催化劑還原再生的特點,有效避免了烷基自由基被過度氧化的副反應.

圖5 烯烴與二溴二氟甲烷或溴代二氟乙酰胺12的反馬氏氫二氟烷基化反應Fig.5 Anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations with CF2Br2 or 12

2018年,Jui課題組[17]首次通過單電子還原促進三氟甲基芳烴碳-氟(C-F)鍵斷裂產生二氟芐基自由基的策略,實現了含吸電子取代基的非活化三氟甲基芳烴14與非活化烯烴15的反馬氏氫二氟芳基化反應.使用10 mol%的有機光催化劑PTH和環己基硫醇,在3當量甲酸鈉和藍光照射下,反應能以11%～87%的產率獲得二氟烷基取代的芳烴化合物16(圖6式1).然而,由于催化劑的還原電勢不足以還原不含吸電子取代基的非活化三氟甲基芳烴,導致該體系底物范圍存在較大局限性.為解決這一問題,Vogt等[18]隨后通過使用激發態壽命更長的有機光催化劑18,并且提高反應溫度的方法,成功發展了不含吸電子取代基的非活化三氟甲基芳烴與烯烴的氫二氟烷基化反應(圖6式2).

圖6 光氧化還原催化三氟甲基芳烴與非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應Fig.6 Anti-Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylations of unactivated alkenes with ArCF3 by photoredox catalysis

隨后,Molander課題組[19]利用20 mol%的二芳基酮21與環己基硫醇催化體系,在可見光和3當量甲酸鈉作用下,通過三氟乙酸酯20 C-F鍵的選擇性活化,實現了非活化烯烴的氫二氟烷基化反應,區域選擇性地以中等到優秀的產率獲得各種直鏈型烷基取代的α,α-二氟羧酸酯22(圖7式1).進一步研究發現,在反應體系中額外添加20 mol%Lewis酸Zn(OTf)2,可實現更具挑戰性的三氟乙酰胺C-F鍵的選擇性斷裂.基于該協同活化策略,發展了烯烴與三氟乙酰胺23的反馬氏區域選擇性氫二氟乙酰胺化反應(圖7式2).

圖7 光氧化還原催化三氟乙酸酯或乙酰胺與非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應Fig.7 Anti-Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylations of unactivated alkenes with trifluoroacetates and trifluoroacetamides by photoredox catalysis

最近,Martin課題組[20]利用鹵原子和氫原子轉移協同作用,發展了烯烴與二氟溴烷烴25的反馬氏氫二氟烷基化反應(圖8).以1 mol%有機光催化劑4-CzlPN和4 mol%金剛烷硫醇(Ad SH)為催化劑,在2當量二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine,DIPEA)和藍光照射下,一系列非活化烯烴均能高效轉化成相應的烷基取代的二氟烷烴26.

圖8 鹵原子和氫原子轉移協同實現的非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應Fig.8 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoroalkylations by a cooperative interplay of XAT and HAT

同時,張新剛課題組[21]發現在無催化劑條件下,僅利用12 W藍光照射,通過烷基鋯茂化合物27光解形成可用于單電子轉移的鋯(Ⅲ)物種ZrⅢCp2Cl,可實現烷基或硅基取代的非活化烯烴與二氟烷基碘或溴化物28的反馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應,以良好的產率獲得富有結構多樣性的二氟烷基化合物29(圖9).溫和的反應條件、易進行克級規模合成及產物可多樣性轉化成其他二氟烷基分子等很好地體現了該方法在制備二氟烷基化合物中的實用性.

圖9 無催化劑條件下可見光促進的非活化烯烴的反馬氏氫二氟烷基化反應Fig.9 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoroalkylations under visible-light irradiation without a catalyst

謝勁課題組[22]使用10 mol%Mn2(CO)10和10 mol%雙膦配體為催化劑前體,1.5當量(TMS)3SiH為氫源,在可見光誘導下,實現了多種溴代二氟烷基化試劑30與系列末端或非末端烯烴31的氫二氟烷基化反應(圖10).實驗和理論計算研究表明,雙齒膦配體能夠提高光誘導產生的錳金屬自由基的穩定性和活性,從而顯著加速反應過程.反應的機理目前還不是很明確,可能是由配體穩定的錳金屬自由基與硅氫烷通過氫原子轉移反應(hydrogen atom transfer,HAT)啟動,或與溴代二氟烷基化試劑通過溴原子轉移反應(bromine atom transfer,BAT)啟動生成二氟烷基自由基.

圖10 光誘導錳催化烯烴的反馬氏區域選擇性氫二氟烷(甲)基化反應Fig.10 Photoinduced Mn-catalyzed anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoro(methyl)alkylations

伴隨著烯烴的各種反馬氏氫二氟烷基化反應的不斷發展,可見光誘導的烯烴反馬氏氫二氟甲基化反應近年來也取得了明顯進展.卿鳳翎課題組[23]設計發展了一類二氟溴甲基鏻鹽[Ph3PCF2Br]+Br－33作為二氟甲基試劑,并利用其實現了可見光氧化還原催化下烷基烯烴10的反馬氏氫二氟甲基化反應,高效獲得了系列直鏈型二氟甲基烷烴34 (圖11式1).同一年,同樣利用可見光氧化還原催化策略,Dolbier課題組[14]報道了缺電子烯烴1與二氟甲基亞磺酰氯35的氫二氟甲基化反應(圖11式2).

肖吉昌課題組[24]利用二氟甲基鏻鹽[Ph3PCF2H]+Br－37為二氟甲基化試劑,結合26 W節能燈照射,以Hantzsch酯作為單電子還原試劑促進二氟甲基自由基的生成,并添加二苯基二氫硅烷共同作為氫源,在4當量碳酸氫鈉作用下,實現了烷基烯烴或烯基砜等烯烴3的氫二氟甲基化反應(圖11式3).2022年,陳祥雨與汪志祥課題組[25]利用二氟甲基鏻碘鹽[Ph3PCF2H]+I－(39)為二氟甲基化試劑,實現了可見光誘導的單取代烯烴3的氫二氟甲基化反應(圖11式4).值得一提的是,反應無須光催化劑和添加劑.機理研究表明,在藍光照射下,碘負離子能與[Ph3PCF2H]+陽離子發生單電子轉移產生二氟甲基自由基,進而與烯烴3加成,以40%～78%的產率獲得系列二氟甲基取代的烷烴38.

圖11 可見光促進的烯烴反馬氏區域選擇性氫二氟甲基化反應Fig.11 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoromethylation enabled by visible light

最近,吳杰課題組與馬軍安、張發光課題組合作,利用氟利昂-22(ClCF2H)為二氟甲基化試劑,結合叔胺-硼烷啟動的鹵原子轉移和光氧化還原催化策略,實現了非活化烯烴15的反馬氏區域選擇性氫二氟甲基化反應(圖12)[26].以6 mol%4-CzlPN和10 mol%二苯硫醚(PhSSPh)分別為有機光催化劑和氫原子轉移催化劑前體,在1.5當量三甲胺-硼烷(Me3N-BH3)和40 W藍光作用下,各種官能團化的烯烴和含藥物或天然產物片段的烯烴都能選擇性地被二氟甲基化,以高達99%的產率獲得系列二氟甲基取代的烷烴類化合物40.

圖12 氟利昂-22實現的烯烴反馬氏區域選擇性氫二氟甲基化反應Fig.12 Anti-Markovnikov alkene hydrodifluoromethylation with Freon-22

1.2 氧化劑促進的氫二氟烷基化反應

除利用可見光催化來產生二氟烷基自由基外,二氟烷基化試劑在當量氧化劑的作用下也能產生相應的二氟烷(甲)基自由基.2014年,郝健課題組[27]發現以2當量醋酸碘苯(PhI(OAc)2)為氧化劑,在當量三氟甲磺酸銀(AgOTf)和醋酸鈉(NaOAc)的作用下,三甲基硅基二氟乙酸酯能形成相應的二氟乙酸酯自由基·CF2CO2Et,并與非活化烯烴10發生反馬氏氫二氟乙酸乙酯化反應,以47%～82%的產率獲得烷基取代的二氟羧酸酯類化合物22(圖13式1).

圖13 氧化劑PhI(OAc)2促進的非活化烯烴的氫二氟烷(甲)基化反應Fig.13 Oxidant PhI(OAc)2 enabled anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoro(methyl)alkylations

5年后,Gouverneur課題組[28]利用PhI(OAc)2在可見光作用下氧化二氟乙酸產生活性二氟甲基自由基·CF2H,實現了單取代或環狀二取代烯烴10的氫二氟甲基化反應,以高達89%的產率生成二氟甲基烷烴34 (圖13式2).需指出的是,在當量PhI(OAc)2作用下產生的烷基自由基物種,可進一步被氧化成碳正離子,從而易通過β-質子消除形成的烯烴副產物.

2021年,儲玲玲課題組[29]發現在當量PivOAg、CsF和PivCl的作用下,TMSCF2H能形成活性二氟甲基自由基,進而實現了各種單取代烯烴3或1,6-二烯41的氫二氟甲基化反應,以44%～81%的產率得到系列二氟甲基直鏈烷烴38或環烷烴42(圖14).反應具有良好的底物普適性,不僅適用于官能團化的單取代烯烴,還能用于復雜藥物分子的后期二氟甲基化修飾.

圖14 氧化劑PivOAg促進的烯烴的氫二氟甲基化反應Fig.14 Oxidant PivOAg enabled anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoromethylations

1.3 過渡金屬催化的氫二氟烷基化反應

過渡金屬催化的烯烴氟烷基化反應近年來逐漸受到化學家的關注,成為有機合成中構建含氟烷基化合物的重要方法之一.最近,牛俊龍課題組[30]利用鎳催化,以溴代二氟乙酸酯或溴代二氟乙酰胺12為二氟烷基化試劑,苯基硅氫烷(PhSiH3)為氫源,在當量碳酸鈉作用下,實現了含酰胺基團的末端烯烴43的反馬氏氫二氟烷基化反應,以42%～95%的產率獲得二氟烷基取代的酰胺44(圖15).

圖15 鎳催化烯烴的反馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應Fig.15 Nickel-catalyzed anti-Markovnikov regioselective alkene hydrodifluoroalkylations

2 馬氏區域選擇性的氫二氟烷基化反應

烯烴馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應是一種可構建在藥物研發中具有重要應用價值的類球形的支鏈二氟烷基化合物的有效方法.但與廣泛研究的反馬氏氫二氟烷基化反應形成鮮明對比的是,馬氏區域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應研究處于起步階段,目前僅有1例報道[31-32].2020年,本課題組[31]利用二氟烯醇硅醚為二氟烷基化試劑,通過酸催化的碳正離子策略,發展了首例簡單烯烴的馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應.在10 mol%Mg(ClO4)2·6H2O催化下,各種單、雙、三和四取代烯烴31均可順利發生反應,以高達99%的產率獲得支鏈型β-季(叔)碳-α-二氟烷基酮類化合物45(圖16).

圖16 二氟烯醇硅醚與簡單烯烴的馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應Fig.16 Markovnikov regioselective hydrodifluoroalkylation of alkenes with difluoroenoxysilanes

3 結論

在過去近30年里,隨著新型二氟烷(甲)基試劑及活化策略的不斷出現,烯烴的區域選擇性氫二氟烷(甲)基化反應受到了廣泛關注,并發展了基于二氟烷基自由基加成策略實現的反馬氏區域選擇性的氫二氟烷(甲)基化反應和基于碳正離子的馬氏區域選擇性的氫二氟烷基化反應,從而高效高選擇性地構建了系列富于結構多樣性的二氟烷(甲)基化合物.基于此,本文根據反應區域選擇性的不同,將目前已報道的烯烴氫二氟烷基化反應分為反馬氏和馬氏加成兩大類分別進行了概括和總結.這一領域的研究盡管已取得顯著進展,但還有巨大的發展空間.一方面,雖然反馬氏區域選擇性的烯烴氫二氟烷基化反應近年來已取得長足發展,但仍然存在一些問題,例如:① 烯烴的底物類型主要局限于單取代烯烴,僅在為數不多的報道中嘗試了少數二或三取代烯烴;② 已發展的方法策略單一,基本上是通過形成二氟烷基自由基,與烯烴反應后攫氫生成目標產物;③ 大部分已知反應體系均需額外加入Hantzsch酯、三丁基錫氫、有機堿或硅氫烷等氫給體,從而導致反應整體的原子利用率降低,與當前倡導的綠色化學理念不符.另一方面,在藥物研發中構建具有潛在應用價值的類球形的烯烴馬氏區域選擇性氫二氟烷基化反應的研究才剛起步,僅有1例報道,亟待發展.因此,設計開發新催化體系和二氟烷基化試劑,通過不同結構烯烴的區域選擇性氫二氟烷基化反應,特別是馬氏區域選擇性的方法,來構建結構豐富且具有高附加值的二氟烷基化合物具有重要意義,值得進一步深入研究與探索.