德谷門冬雙胰島素和甘精胰島素治療預混胰島素血糖控制不佳2型糖尿病療效及安全性研究

楊 雀，陳偉國，高海燕,郭亞菊，何升林

(1.西安醫學院第二附屬醫院腎臟內分泌科,陜西 西安 710038;2.陜西省人民醫院內分泌科,陜西 西安 710068)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發生主要受遺傳、生活方式等多種因素的影響，其中老年人為T2DM高發群體，血糖長期控制不佳可導致血管、神經等的病變，并最終增加腎臟損害等的發生風險[1]。預混胰島素(Premixed insulin，PI)為T2DM治療的常用選擇，內含既定比例的中短效INS，但是并不能進行個體化胰島素(Insulin，INS)供給，部分患者應用后血糖控制仍然不達標，且低血糖發生風險較高，需調整治療方案[2]。甘精胰島素(Insulin glargine，IGlar)為常用的基礎INS，使用IGlar注射后，在注射部位可產生微沉淀，同時模擬INS生理分泌情況，延長INS在機體中的釋放時間，并使血藥濃度持續處于高位，進而達到持續、穩定釋放INS的效果[3]。德谷門冬雙胰島素(Insulin degludec/insulin aspart，IDegAsp)屬于新型INS，是由德谷INS和門冬INS按照7∶3的比例配制而成，半衰期達25 h，且夜間低血糖的發生率明顯較低[4]。近期研究發現，IDegAsp對口服藥物療效不佳T2DM患者血糖控制效果優于IGlar[5]。本研究對IDegAsp和IGlar治療PI血糖控制不佳T2DM的療效進行了比較，以期為T2DM患者的治療策略優化提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年6月我院收治的經PI血糖控制不佳的T2DM患者44例，按照隨機數字表法分為IGlar組和IDegAsp組，各22例。其中IGlar組男12例，女10例，年齡48～76歲，平均(61.58±7.38)歲，病程3～11年，平均(7.06±2.21)年，體重指數(BMI)21～29 kg/m2，平均(25.33±2.26)kg/m2。IDegAsp組男11例，女11例，年齡50～77歲，平均(61.86±7.13)年，病程4～12年，平均(7.24±2.37)年，BMI 20～30 kg/m2，平均(25.14±2.59)kg/m2。兩組基礎資料比較無統計學差異(均P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：符合T2DM診斷標準[6]；患者使用PI治療12周后，血糖仍未達標；知情同意；糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)>7%；認知功能正常；配合治療。排除標準：合并糖尿病酮癥酸中毒等并發癥；肝腎等功能嚴重異常；Ⅰ型糖尿病；免疫系統疾病；惡性疾病；心腦血管疾病；伴其他內分泌系統疾病；全身感染性疾病者；妊娠或哺乳期女性；酒精依賴史。本研究符合醫學倫理學要求。

1.2 治療方法 兩組均給予飲食、運動指導，同時聯合應用二甲雙胍(國藥準字H20023370)進行治療，1 g/次，2次/d。其中IGlar組患者于睡前使用IGlar(國藥準字J20120031)進行皮下注射，每日1次。IDegAsp組患者在主餐前使用IDegAsp(國藥準字J20190017)進行皮下注射，每日1次。起始劑量設置為0.2 U/kg，隨后根據患者血糖控制達標情況調整劑量。其中血糖控制達標標準[7]：空腹血糖(Fasting blood glucose，FPG)≤7.0 mmol/L；HbA1c≤7%；餐后2 h血糖(2 h Postprandial blood glucose，2 hPG)≤10 mmol/L。兩組均持續治療12周。

1.3 觀察指標 ①血糖控制達標情況：比較兩組治療后的FPG、HbA1c、2 hPG達標率。其中FPG、2 hFPG使用美國羅氏金采血糖儀進行測定，HbA1c采用邁瑞H50 HbA1c分析儀進行測定。 ②血糖相關指標：記錄兩組治療前后的FPG、HbA1c、2 hPG水平并比較。③血糖波動情況：分別于治療前后，使用美國美敦力動態血糖監測儀對兩組的血糖波動相關指標進行動態監測，計算24 h平均血糖、血糖標準差、餐后血糖波動幅度，其中餐后血糖波動幅度是指2 hPG與餐前血糖差值的平均值。④低血糖發生情況：記錄兩組患者治療期間的低血糖、嚴重低血糖、夜間低血糖的發生率。其中低血糖為患者血糖≤3.9 mmol/L，血糖≤2.8 mmol/L為嚴重低血糖，夜間低血糖為發生于0：00～6：00的低血糖。

2 結 果

2.1 兩組血糖控制達標情況比較 IGlar組和IDegAsp組患者的FPG達標率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與IGlar組相比，IDeAsp組患者的HbA1c、2 hPG達標率較高，比較差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖控制達標情況比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后血糖控制效果比較 治療后，IGlar組和IDegAsp組患者的FPG、HbA1c、2 hPG水平均下降，其中IDegAsp組HbA1c、2 hPG水平改善更明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血糖控制效果比較

2.3 兩組治療前后血糖波動情況比較 治療后，IGlar組和IDegAsp組患者的24 h平均血糖、血糖標準差、餐后血糖波動幅度均下降，其中IDegAsp組下降更明顯，比較差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血糖波動情況比較(mmol/L)

2.4 兩組低血糖發生情況比較 IDegAsp組患者低血糖、嚴重低血糖、夜間低血糖的發生率與IGlar組相比，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組低血糖發生情況比較[例(%)]

3 討 論

T2DM屬于進展性代謝性疾病，在我國居民中的發病率達11.6%，目前認為，T2DM患者主要表現為IR、INS分泌異常等臨床特征，且隨著病程的增加，胰島β細胞功能進一步下降，使血糖控制難度增加[8]。積極控制血糖，可明顯延緩T2DM相關并發癥的進展，其中口服降糖藥物為治療T2DM的首選方法，雖然藥物種類多樣，但是血糖達標率較低[9]。對于口服藥物效果不佳的T2DM患者，INS為常用選擇，其中PI雖然能夠有效補充基礎和餐時INS，但是對餐后血糖改善效果有限，使部分T2DM患者應用后血糖控制不佳。IGlar使用簡便，屬于長效INS，能夠根據機體生理特性釋放INS，具有吸收穩定、安全性好等特征，在臨床中應用較多[10]。IDegAsp屬于復方制劑，能夠有效模擬機體INS分泌情況，調節FPG和餐后血糖，目前認為，其可作為PI血糖控制不佳T2DM患者可選的優化治療方案[11]。通過明確IGlar和IDeAsp對PI血糖控制不佳T2DM的療效，可為臨床中T2DM患者的治療提供參考。

本研究發現，IDegAsp組患者HbA1c、2 hPG達標率和水平改善情況明顯更佳。這可能是由于T2DM患者常表現為INS起始、強化時間延長等特征，即使通過基礎INS可以獲得足夠的INS劑量，但是HbA1c等的達標率仍然較低[12]。雖然IGlar降糖具有平坦、長效的特點，可為機體供應穩定的基礎INS，但是在餐后血糖控制方面效果有限，且在INS吸收中具有較大的個體差異性[13]。IDegAsp可對餐時和基礎INS進行有效補充，其中德谷INS屬于長效INS雙六聚體，門冬INS屬于速效INS六聚體，二者互不影響，以獨立的形式存在。IDegAsp注射后，德谷INS單體可發生持續性解離，發揮基礎性INS的效果，作用時效長，門冬INS可快速分解，發揮餐時INS效果，進而使患者HbA1c、2 hPG達標率和改善情況更佳[14]。

目前認為，血糖波動尤其是餐后高血糖的發生，可促使機體氧化應激損傷的發生，增加動脈粥樣硬化等的發生風險[15-16]。本研究發現，與IGlar組相比，IDegAsp組患者血糖波動改善更明顯，這可能是由于與IGlar相比，IDegAsp起效更快，半衰期長，對血糖的調控效果更為平穩，且其中長效和短效INS的聯合應用，能夠同時對基礎和餐后INS水平進行補充，進而使血糖波動幅度更小[17]。低血糖為INS治療過程中的常見不良反應，可增加血管事件、認知功能異常等多種不良預后的發生風險，其中夜間低血糖的發生常可由于干預不及時，促使神經、心血管等的損傷，嚴重者可導致死亡[18]。本研究發現，IDegAsp組患者低血糖、嚴重低血糖、夜間低血糖發生率均與IGlar組相當，提示IDegAsp和IGlar均具有較好的安全性。這可能是由于二者均具有平穩降糖的特征，不會產生血糖峰值，進而使夜間低血糖等的發生風險降低[19]。然而，也有研究認為，與IGlar相比，IDegAsp治療下，T2DM患者低血糖發生風險明顯下降[20]。研究結果的差異可能是由于樣本選擇等的不同有關，此外，本研究樣本量較少，且隨訪時間較短，關于IDegAsp和IGlar對PI血糖控制不佳T2DM的療效仍需深入分析。

綜上所述，與IGlar相比，IDegAsp治療PI血糖控制不佳T2DM下，更有利于患者HbA1c、2 hPG、血糖波動指標的改善，且安全性好。