SGLT-2抑制劑使2型糖尿病患者獲益機制研究進展

潘 娟 閆朝麗

1.內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特 010050；2.內蒙古醫科大學附屬醫院內分泌科，內蒙古呼和浩特 010050

鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（sodiumglucose cotransporter type-2 inhibitors，SGLT-2is）是一種不依賴于胰島素發揮降糖作用的藥物，其作用于近端腎小管上皮細胞膜的鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2），該蛋白負責將小管液中被濾過的大部分葡萄糖和Na+重吸收。口服SGLT-2is的T2DM患者，不僅血糖得到控制，其血脂、血尿酸、血壓、心血管和腎病預后得到改善。現就SGLT-2is使T2DM患者獲益機制的研究進展進行綜述。

1 降糖機制

SGLTs是一種膜蛋白家族，具有類似的核心結構，參與葡萄糖、氨基酸、維生素、滲透性物質和一些離子的運輸。SGLT-2屬于SGLTs家族，幾乎完全存在于近端腎小管S1段，對葡萄糖的運輸能力高，但親和力低。腎小球過濾的葡萄糖約有90%由SGLT-2負 責 再 吸 收[1]。SGLT-2is通 過 阻 斷SGLT-2的功能，使大量葡萄糖從尿液中排出，達到降低血糖的目的。因其發揮降糖作用不通過胰島素，SGLT-2is誘發低血糖風險小。Roden等[2]隨機給予新發T2DM患者恩格列凈或西格列汀單藥治療，SGLT-2is組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅顯著且差異有統計學意義。多個meta分析及系統性綜述指出，經SGLT-2is治療后的糖尿病患者降糖效果均優于安慰劑組[3]。

2 保護糖尿病患者腎臟功能

來自隨機對照試驗的證據表明，SGLT-2is顯示了降糖療效，同時具有足夠的心血管（CV）安全性[4]。SGLT-2is對T2DM患者和非T2DM患者的心臟和腎臟預后均有顯著益處[5]。Packer等[6]研究在無腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS系統）背景下進行，平均隨訪時間為2.62年，研究對象為T2DM和慢性腎臟病患者，顯示安慰劑組腎功能衰竭和心血管事件發生風險高于卡格列凈組。SGLT-2is保護腎臟機制：①管球反饋機制。血液中葡萄糖及Na+經腎小球濾過后大部分被近端小管重吸收，位于遠曲小管的致密斑根據感受到的小管液內Na+濃度的不同，調節入球小動脈血管收縮功能狀態，維持腎小球內壓平衡。應用SGLT-2is的患者，原尿中葡萄糖及Na+重吸收下降，致密斑感受到小管液中的Na+濃度高，機體啟動管球反饋機制，使入球小動脈收縮，腎小球內壓下降，從而保護腎臟功能。尿蛋白的出現是腎功能受損的表現，從腎小球濾過的蛋白損害腎小球系膜細胞及腎近曲小管細胞。應用SGLT-2is的患者因腎小球高濾過狀態的改善，可延緩蛋白尿的發生[7]。②腎小管間質纖維化。糖尿病腎病的病理表現之一為腎小管間質纖維化。轉化生長因子β1（transforming growth factor beta 1，TGFβ1）是致使細胞纖維化和肥厚的細胞因子，其刺激腎小管上皮細胞產生纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅰ型和Ⅳ型膠原等細胞外基質。在糖尿病腎病發展過程中的高糖環境、活性氧、血管緊張素Ⅱ、糖基化產物AGEs和蛋白激酶C激活等都可刺激腎臟TGFβ1活性增強[7]。在一項用人腎小管上皮細胞系作為研究對象的體外實驗發現，SGLT-2的表達受經典TGFβ1信號通路的直接調控，TGFβ1會增加SGLT-2的表達，促進細胞內高糖環境形成，而高糖又增加TGFβ1產生，形成惡性循環[8]。SGLT-2is可阻斷細胞高糖環境，從而減少TGFβ1產生，改善腎小管間質纖維化。③減少炎癥反應。高糖誘導Toll樣受體-4（TLR4）的表達，增加核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1的核脫氧核糖核酸結合，誘導白介素-6（IL-6）的分泌。TLR4是在白細胞和腎臟細胞中表達的固有免疫受體，參與外源性（病原體來源的脂多糖）或內源性（組織來源）配體激活的炎癥過程及NF-κB介導的炎癥反應，高糖誘導TLR4表達。恩格列凈消除高糖環境可減輕上述因子介導的炎癥反應[9]。④降低RAAS系統激活及氧化應激。RAAS系統被不恰當激活是糖尿病腎病的發病機制之一，其導致足細胞、系膜細胞和近端腎小管細胞局部的AngⅡ過度生成，誘導腎臟血管收縮，尿鈉排泄減少，血壓升高。腎內的RAAS是由高糖、炎癥細胞因子或缺氧激活。Shin等[10]使用轉基因2型糖尿病大鼠動物模型評估達格列凈對腎臟損害影響的研究表明，長期使用達格列凈能降低腎內RAAS激活、氧化應激、炎癥和纖維化的發生。⑤改善腎缺氧。Aberle等[11]將接受胰島素治療的糖尿病患者分為四組，分別為安慰劑組，2.5 mg、5 mg和10 mg的達格列凈組，研究共觀察104周，結果顯示達格列凈組的紅細胞壓積和紅細胞計數以劑量依賴方式增加。在治療開始8周網織紅細胞升高，隨后又降至基線以下。升高的紅細胞壓積可能通過提升全身氧輸送來改善腎缺氧，保持心功能和心排血量來維持腎臟灌注。該研究提出紅細胞壓積的升高是由于EPO刺激紅細胞生成。SGLT-2需依賴腎小管基底外側膜的Na+/k+ATP提供能量來轉運葡萄糖，糖尿病患者的SGLT-2對葡萄糖攝取增加，導致Na+/K+泵消耗ATP增加，腎近端小管細胞線粒體耗氧增加，從而降低腎皮質的氧分壓[12]。此外，低氧環境誘導產生EPO的成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞。SGLT-2is降低葡萄糖的轉運，減少對ATP的消耗，改善腎臟低氧環境，可恢復近端小管上皮細胞的正常生理和代謝功能，誘導肌成纖維細胞轉變為產生EPO的成纖維細胞[13]。見圖1。

圖1 SGLT-2is轉運Na+及葡萄糖

3 SGLT-2is減少心血管事件發生

Packer等[6，14]研究中指出將恩格列凈使用在心力衰竭患者組的心血管病死或心力衰竭住院風險均較安慰劑組下降，無論入組的患者是否患有糖尿病。EMPA-REG OUTCOME研究對象大部分患有心血管疾病，患者被隨機分配到恩格列凈組與安慰劑組。相較于安慰劑組，恩格列凈組心血管事件的主要復合結局降低了14%，心血管病死率降低了30%。SGLT-2抑制劑保護心臟功能機制：①減輕心臟前負荷。SGLT-2is通過腎臟排出體內過多的葡萄糖，產生滲透性利尿的作用在短期內能降低循環血容量，減輕心臟前負荷，并且選擇性減少人體組織間液，不增加低血壓風險[15]。②抑制心肌細胞鈉-氫交換。心力衰竭患者中鈉-氫交換蛋白1（Na+/H+exchanger，NHE1）活性增加，Na+過多進入心肌細胞內，心肌細胞膜上的Na+/Ca2+交換蛋白加強運轉，胞漿Ca2+濃度增加，導致線粒體內Ca2+濃度下降，心肌收縮功能受到影響。SGLT-2is可抑制NHE1活性，改善心臟功能障礙[16]。③心肌細胞能量代謝轉化。正常情況下，心肌細胞利用葡萄糖作為能量供應。SGLT-2使體內葡萄糖通過尿液排出體外，細胞轉向利用體內脂肪氧化產生的酮體供能。β-羥丁酸被稱為高效節氧能源，高濃度的酮體增加心臟細胞ATP產生，保護心肌細胞線粒體功能，且對氧化還原引起的心肌毒性有保護作用[17]。④減少心外膜脂肪組織。心外膜脂肪組織分泌促纖維化及促炎癥細胞因子，對心肌細胞和冠狀動脈產生不利影響[18]。SGLT-2is可使瘦素產生下降，減少內臟、血管及心包周圍脂肪組織沉積[19]。⑤改善血管內皮功能。血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化發生過程中的重要一步，血流介導的內皮依賴性血管舒張功能（flow-mediated dilation，FMD）被公認為評估早期內皮功能障礙的指標，Shigiyama等[20]研究發現達格列凈可以顯著改善FMD。高糖狀態下AGEs產生增多，促發氧化應激，影響動脈血管彈性，在糖尿病小鼠體內實驗證實SGLT-2is可降低AGEs，改善血管內皮功能[21]。

4 SGLT-2is改善代謝疾病

糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖及高尿酸血癥等代謝性疾病的發病率逐年上升，對全球性健康是重要挑戰，也是誘發心腦血管疾病及腎臟疾病的因素。SGLT-2is可以通過糾正代謝異常發揮保護心腎功能。

①降低血壓、體重：一項對T2DM患者的meta分析結果顯示，SGLT-2is可使舒張壓平均下降約1.46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），收縮壓平均降低2.46 mmHg；在非糖尿病患者中，可觀察到恩格列凈能顯著降低24 h舒張壓和收縮壓[22-23]。SGLT-2is通過尿液排出60～80 g葡萄糖（240～320 cal）減輕體重，使體重平均減輕2～4 kg[24]。SGLT-2is使血容量短暫下降、改善血管內皮功能、減輕RAAS系統的激活、使能量利用轉向酮體及降低體內脂肪含量等均可影響血壓，達到降壓作用[25]。②改善血脂：糖尿病患者血脂異常以高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、血清三酰甘油（TG）升高和小而低密度脂蛋白膽固醇（s-LDL）升高為特點。目前認為SGLT-2is在一定程度上增加HDL-C，降低TG[26]。然而，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的變化仍存在爭議。③降低血尿酸：血液中的尿酸經過腎小球后，部分被濾過進入小管液，被小管上皮細胞膜上特定蛋白重吸收入血液，在這一過程中，葡萄糖易化轉運蛋白9（GLUT9）占主要作用。SGLT-2is使未被重吸收的葡萄糖增加，腎臟近曲小管頂膜增多的葡萄糖與尿酸鹽競爭結合 GLUT9，尿酸重吸收減少，排泄增加，血尿酸降低。此外，SGLT-2is通過排糖產生的滲透性利尿作用也可將尿酸攜帶出體外[27]。62項研究（包括34 941例患者）的meta分析結果顯示，與對照組相比，任何一項研究中的患者經SGLT-2is治療后血清尿酸水平均顯著下降，這歸因于尿酸排泄增加，而不是產生減少[28-29]。

5 結論

SGLT-2is不僅改善糖尿病患者的血糖，還可以通過減輕體重、降低血壓、促進尿酸排泄、改善血脂、保護血管內皮功能和減輕體內氧化應激水平等保護糖尿病或非糖尿病患者的心腎功能。目前有關SGLT-2is使T2DM患者獲益機制仍不清楚，需要科研者及臨床工作者的探索，來指導臨床實踐，使更多患者受益。