胸腔鏡下非小細胞肺癌肺葉切除術中轉開胸的預測模型構建與驗證*

劉菁，周怡睿，劉鋆，陳虹，于冬梅

200433 上海，同濟大學附屬上海市肺科醫院 日間病房（劉菁、劉鋆、陳虹），綜合科（周怡睿），內鏡 中心（于冬梅）

手術切除是早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）主要治療方式［1］，電視胸腔鏡下肺葉切除術創傷低，術后疼痛減輕，可更好地保護肺功能，減少術后并發癥，被認為是大多數接受肺葉切除術患者的初始方法［2］。但胸腔鏡下肺葉切除也有一定劣勢，其顯示的影像呈二維性，導致胸腔鏡下胸內組間缺少距離感，因此對胸外科醫生操作水平要求較高。近年來調查顯示［3-5］，胸腔鏡下肺葉切除術的肺癌患者非計劃中轉開胸發生率在3.8%～11.7%之間。中轉開胸意味著手術時間延長，單肺通氣和手術操作增加，失血量更多，因此造成并發癥增加，住院時間延長，還可導致死亡風險升高［6-7］。電視胸腔鏡下肺葉切除術患者的動脈出血和損傷很難預測，但各種術前放射學表現、患者臨床病史可以預測中轉開胸。既往報道指出［7-9］，肺門淋巴結纖維鈣化、CT掃描肺門陽性、腫瘤大小、胸膜粘連的患者面臨更高的中轉開胸風險。因此，分析中轉開胸的危險因素，并進行個體化預測，對于醫護人員做好術前準備，制定針對性的方案，降低手術風險，具有重要臨床意義。列線圖預測模型是基于多因素篩選出的某疾病的獨立危險因素繪制，可視化呈現各因素的貢獻度［10］，通過計算總分可獲得患者出現某疾病的概率，易于操作，有助于臨床醫護人員盡快篩選出高危患者，提前做好應對措施。因此，本研究通過分析NSCLC患者行電視胸腔鏡手術中轉開胸的危險因素建立個體化的預測模型。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月至2022年1月我院收治的463例NSCLC行胸腔鏡下肺葉切除的患者為研究對象，中位年齡59（52，64）歲。按7∶3比例隨機將其分為建模隊列（n=324）與驗證隊列（n=139）。納入標準：①術后經病理證實為NSCLC；②手術為三孔胸腔鏡下根治性肺葉切除；③無遠處轉移；④病例資料完整。排除標準：①腫瘤存在于多個肺葉，行多個肺葉切除；②非NSCLC而行胸腔鏡下肺葉切除的患者。本研究基于文獻回顧，選取既往研究中6個胸腔鏡下肺葉切除術中轉開胸的獨立影響因素，作為進入模型的假設預測變量，中轉開胸的發生率為9%［7］，根據樣本量計算［11］，發生中轉開胸患者的例數是預測變量個數的5～10倍，考慮10%的丟失率，因此建模隊列的樣本量至少為6×5/0.09×（1+0.2）=400，本研究實際納入463例符合納入與排除標準的患者。其中建模隊列為463×0.7=324，驗證隊列為463×0.3=139。本研究經我院倫理委員會批準（批準號：K21-117）。

1.2 研究方法

1.2.1 病歷資料調查表 本研究基于文獻學習法，經過專家小組會議討論，確定納入的危險因素。自行設計病歷資料調查表，包括人口學資料（年齡、性別、吸煙史、體重指數）、既往病史（高血壓、冠心病、肺結核、糖尿病）、術前CT指標（淋巴結鈣化、胸膜粘連、腫瘤位置、腫瘤最大直徑）、手術方式，共計13個變量。

1.2.2 資料收集方法 本研究為回顧性分析，通過計算機終端，利用醫院的電子病歷系統，根據自行設計的病歷資料調查表收集數據。數據收集由兩位研究者參與，工作年齡均＞5年，具有一定的科研能力，能夠熟練使用醫院電子病歷系統。對于臨床資料中出現的個別缺失值，采用該變量均值替換。數據錄入時由雙人核對，再由第三方檢查數據，以確保無誤。

1.3 統計學方法

采用Excel 16.0錄入數據，使用SPSS 24.0統計學軟件分析數據，采用R軟件（rms軟件包）繪制列線圖預測模型。本研究中的計數資料以頻數、百分率%描述，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差描述，若樣本方差不齊或呈偏態分布，以中位數（四分位數間距）描述。采用單因素分析篩選變量，采用Logistic回歸構建預測模型，采用R軟件繪制列線圖，Bootstrap重復抽樣 1 000次進行內部驗證，采用校準曲線與Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估預測準確度，并使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積評價模型區分度，決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估模型的臨床應用價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 中轉開胸率及原因分析

建模隊列324例，中轉開胸率為9.57%（31/324）。驗證隊列139例，中轉開胸率為8.63%（12/139）。中轉開胸的主要原因為淋巴與周圍組織粘連，兩個隊列中轉開胸原因占比差異無統計學意義（P＞0.05） （表1）。

表1 中轉開胸率及原因分析Table 1．Reasons for Conversion to Thoracotomy

2.2 影響胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸的單因素分析

將建模隊列患者按照是否發生中轉開胸分為中轉 開 胸 組（n=31）與 胸 腔 鏡組（n=293），單 因素分析結果顯示，開胸組與胸腔鏡組在年齡、肺結核病史、淋巴結增大情況、胸膜是否粘連、腫瘤位置方面差異有統計學意義（χ2=6.604，P=0.010；χ2=12.543，P＜0.001；χ2=8.501，P=0.014；χ2=5.652，P=0.017；χ2=10.462，P=0.001），其中年齡≥65歲、有肺結核病史、肺門淋巴結增大、胸膜粘連、腫瘤位于肺上葉傾向于開胸組（表2）。

表2 影響胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸的單因素分析Table 2．Univariate Analysis of Factors Affecting Conversion to Thoracotomy in NSCLC Patients Undergoing Thoracoscopic Lobectomy

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2.3 影響胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸的多因素分析

將單因素分析有意義的影響因素納入二分類非條件Logistic回歸分析，采用向前法進一步篩選影響因素。自變量賦值：年齡：＜65=0，≥65=1；肺結核病史：無=0，有=1；淋巴結：無增大=0，僅縱隔淋巴結增大=1，肺門淋巴結增大=2；胸膜粘連：否=0，是=1；腫瘤位置：非肺上葉=0，肺上葉=1。結果顯示有肺結核病史、肺門淋巴結增大、胸膜粘連、腫瘤位于肺上葉是胸腔鏡下肺葉切除術的NSCLC患者中轉開胸的獨立危險因素（P=0.003、＜0.001、0.002、0.023）（表3）。將上述4個變量進行共線性診斷，方差膨脹因子均＜10，因此不存在多重共線性問題。

表3 影響胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸的多因素分析Table 3．Multivariate Analysis of Factors Affecting Conversion to Thoracotomy in NSCLC Patients Undergoing Thoracoscopic Lobectomy

2.4 胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸的風險預測模型建立

根據上述4個獨立影響因素及其對應的回歸系數，構建中轉開胸的預測模型，Z=-4.537+1.610×肺結核病史+2.460×肺門淋巴結增大+1.402×胸膜粘連+1.218×腫瘤位于肺上葉。并使用R軟件繪制胸腔鏡下肺葉切除術的NSCLC患者中轉開胸的列線圖（圖1）。

圖1 胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸風險預測列線圖Figure 1．Nomogram for Predicting the Risk of Conversion to Thoracotomy in NSCLC Patients Undergoing Thoracoscopic Lobectomy

根據列線圖中的變量分類可獲得每項指標對應的分數，將各項分數相加可得總分，總分處向預測概率軸做垂線即可獲得中轉開胸的概率。

2.5 預測模型的驗證

預測模型的ROC曲線下面積為0.838（96%CI：0.761～0.915）（圖2A），靈敏度為75.00%，特異度為83.56%，最大約登指數所對應的臨界值0.23，即預測概率＞23%的患者為中轉開胸的高危人群，對應總分為130分；建模隊列通過加強Bootstrap法重復抽樣1 000次進行內部驗證，校準曲線圖顯示預測的中轉開胸風險與實際發生風險高度一致（圖3C），Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=3.447，P=0.841，提示風險預測模型在預測中轉開胸方面具有良好的區分度與一致性。采用139例驗證隊列數據進行外部驗證，ROC曲線下面積為0.800（96%CI：0.709～0.890），靈 敏 度 為71.43%，特 異 度 為80.84%，校準曲線圖顯示預測的中轉開胸風險與實際發生風險一致性較好。提示中轉開胸預測模型在外推過程中表現較好的預測效能。見圖2B和圖3D。DCA顯示預測模型的閾概率為0.1～0.95（見圖4），模型表現為正的凈收益。圖中兩條曲線代表兩種極端情況，標“無”的橫線表示所有患者均為胸腔鏡肺葉切除，且不進行干預，凈收益為0，標“全部”的斜線表示所有患者均中轉開胸，并實施干預所獲得的凈收益。紅色的曲線是采用列線圖預測模型將患者分為中轉開胸組與胸腔鏡組所獲得的臨床收益。

圖2 列線圖模型的ROC曲線Figure 2．ROC Curve of the Nomogram Model

圖3 列線圖的Calibration校準曲線Figure 3．Calibration Curve of the Nomogram

圖4 中轉開胸預測模型的決策分析曲線Figure 4．Decision Analysis Curve of the Prediction Model for Conversion to Thoracotomy

3 討 論

3.1 構建的胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸風險預測模型具有科學性、直觀性與實用性

本研究結果顯示，胸腔鏡下肺葉切除術的NSCLC患者中轉開胸發生率為9.57%，與Bongiolatti等［8］報道的9.3%接近，低于Chen等［12］報道的16.5%。胸腔鏡下肺葉切除術中轉開胸不僅增加術后并發癥，還導致圍術期死亡風險升高，因此構建胸腔鏡下肺葉切除術中轉開胸的預測模型進行早期識別并確定好應對策略，如直接轉為開胸手術或者提前做好中轉開胸的各項準備。本研究中轉開胸的原因分析顯示，淋巴結與周圍組織粘連、血管損傷是中轉開胸的主要原因，與Byun等［13］報道的中轉開胸原因一致。本研究經Logistic回歸篩選出肺結核病史、肺門淋巴結增大、胸膜粘連、腫瘤位置4個指標，建立可視化的列線圖預測模型，模型在建模隊列與驗證隊列的預測風險能力分別為0.838和0.800，校準曲線中預測風險與實際發生風險接近。表明該模型預測中轉開胸具有足夠的判別能力和臨床效能。ROC顯示最大約登指數所對應的臨界值0.23，即預測概率＞23%（對應總分＞130分）的患者為中轉開胸的高危人群。為進一步評價模型對臨床實踐的改進效果，因此采用DCA分析臨床實用性。DCA顯示預測模型的閾概率為0.1～0.95，模型表現為正的凈收益。該評價方法不需要了解臨床干預支出和NSCLC患者的主觀意向，便能夠綜合比較模型篩查后對高危患者（總分＞130）干預的臨床效益與全部患者進行干預或不干預的臨床效益。既往研究雖然通過Logistic回歸分析建立了預測模型［14］，但并沒有使用可視化的圖形呈現，臨床應用時需要進行較為復雜的數學計算。本研究基于上述4個指標建立的中轉開胸預測模型并以列線圖的形式可視化呈現，為臨床醫護人員提供了術前評估NSCLC患者胸腔鏡下肺葉切除術中中轉開胸風險的簡便實用方法，且用于建立模型的4個指標均為術前通過分析患者的人口學資料及CT檢查獲得，數據易于獲取且不增加經濟費用，患者依從性較高。

3.2 胸腔鏡下肺葉切除術NSCLC患者中轉開胸的危險因素分析

肺結核病史。本研究表明，肺結核病史是中轉開胸的獨立預測變量，列線圖顯示。肺結核患者由于長期炎性物質刺激，往往引發結核性胸膜炎，大量炎癥細胞浸潤，纖維蛋白滲出，導致臟層胸膜和壁層胸膜粘連［15］。胸腔鏡操作時由于胸膜解剖結構異常，增加手術時間及出血風險。肺結核患者由于長期處于慢性炎癥狀態，淋巴結增大、鈣化，影響術中淋巴結清掃。同時，肺結核長期的炎癥刺激，可對周圍血管產生侵害，導致血管增生、變形，肺葉切除術中血管分離困難，極易導致出血。此外肺結核多發于雙肺上葉，切除時更易受到淋巴結鈣化、胸膜粘連的影響［16］。因此肺結核病史導致NSCLC患者中轉開胸風險升高。國外研究雖然報道胸膜粘連可以預測中轉開胸［17］，但鮮見報道肺結核病史與胸腔鏡肺葉切除術中轉開胸的相關性。原因可能在于我國肺結核發病率相對較高，而病程進展隱匿，且受經濟水平、教育程度等的影響，患者患病未及時進行治療［18］，導致淋巴結體積增大，與周圍組織粘連嚴重，術中操作難度增加。

肺門淋巴結增大。肺門淋巴結鈣化、增大密切與胸腔鏡下肺葉切除術中轉開胸相關，Bongiolatti等［8］進行的大型多中心的多變量分析清楚顯示了淋巴結陽性與NSCLC患者胸腔鏡下肺葉切除術中轉開胸強烈相關，主要是淋巴結增大累及肺門和/或縱隔淋巴結所致。Fiorelli等［19］研究指出，胸腔鏡下肺葉切除術患者中轉開胸患者有23%是由于淋巴結陽性鈣化所致，基于鈣化位置和鈣化程度的評分可對胸腔鏡下肺葉切術中轉開胸良好預測。本研究結果也顯示，肺門淋巴結增大可獨立預測中轉開胸，列線圖顯示該變量增加100分的影響權重，與上述研究具有一致性。原因可能在于淋巴結一般位于血管與支氣管周圍，當周圍炎癥、結核粘連或腫瘤轉移導致淋巴結增大時會影響局部解剖結構的清晰度，使胸腔鏡下處理血管和支氣管難度增加，血管損傷的風險升高［20］。肺門淋巴結增大還可能與肺結核、塵肺等相關，從而導致術中肺血管損傷風險較高［21］。提示淋巴結增大引起手術操作難度增加，使中轉開胸風險升高，尤其應重視肺門淋巴結增大患者。

胸膜粘連。本研究結果表明，胸膜粘連是中轉開胸的獨立預測因素，列線圖顯示該變量增加59分的影響權重。既往數據顯示［22］，因胸膜粘連所致的中轉開胸占比在8%～20%之間。胸膜的慢性炎癥反應是導致胸膜粘連的主要原因，多數由肺結核引起。當胸膜粘連致密，范圍較大時，胸腔鏡下操作受限，可能會因粘連分離困難或胸膜及其組織下滲血明顯，為確保手術安全而轉為開胸手術。但李海等［23］研究指出，胸膜粘連≥4級是鏡下操作中轉開腹的危險因素。因此，篩選出胸膜大范圍的致密粘連患者用于中轉開胸的臨床預測可能更有價值。隨著經驗的增加，胸腔鏡下可以完成肺葉切除手術的比例更高，而胸膜粘連所致的中轉開胸率隨之下降［24］。蘇鵬等［25］報道指出，胸腔鏡手術的不斷成熟與經驗積累，使胸膜粘連不再是胸腔鏡肺葉切除術的禁忌癥。提示，隨著學習曲線延長，胸腔鏡下肺葉切除術技能的升高，可逐步縮小禁忌癥范圍。

腫瘤位置。本研究表明，腫瘤位于肺上葉獨立預測中轉開胸，列線圖顯示其增加51分的影響權重。原因可能在于左肺上葉動脈分支較多，且分支動脈前方有氣管遮擋，鏡下操作時需要先切斷氣管再離斷動脈，若氣管后方與動脈粘連，過度提拉肺部可導致動脈大量出血。而右肺上葉肺動脈第一支在所有肺動脈分支中距肺門最近，且血管粗，暴露時間短，手術操作易對其造成損傷［26］。此外，血管壁較其他部位薄而脆，易受縱隔、肺門淋巴結增大、粘連的影響，手術中鏡下游離操作易對其造成損傷［27］。為進一步降低中轉開胸風險，術前仔細閱讀患者的CT資料，充分了解腫瘤與周圍血管的關系，有助于評估術中中轉開胸風險，提高鏡下操作水平。

3.3 局限性和展望

本研究屬于回顧性研究，病歷記錄可能存在不完整、錯誤、缺失等，從而導致資料收集中的信息偏倚。在模型驗證方面，本研究雖然將部分患者作為驗證隊列，但選取患者仍為同一個單位，嚴格說來仍屬于內部驗證，后期仍然需要納入更多外院患者用來外部驗證，以證明結果的可靠性及外推性。

綜上，本研究基于基于肺結核病史、淋巴結增大位置、胸膜粘連、腫瘤位置等1個術前病史和3個術前CT檢查指標確立的NSCLC患者胸腔鏡下肺葉切除術中中轉開胸的風險預測模型具有良好的預測效能與臨床應用價值，通過可視化的列線圖模型呈現，有助于醫護人員快捷、方便地篩選出中轉開胸的高危人群，從而制定針對性的應對方案。

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