局部晚期食管癌新輔助放化療療效評估

張歡，王毅，吳磊，王奇峰，劉麗

610054 成都，電子科技大學 醫學院（張歡）；610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學 胸部放療科（王毅、吳磊、王奇峰、劉麗）

據世界衛生組織國際癌癥機構發布的2020年全球最新癌癥負擔數據統計，食管癌是世界第8大常見惡性腫瘤，是導致癌癥死亡的第6大原因。食管癌預后差，全世界范圍內5年生存率僅為15%～25%［1-2］。局部晚期食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患 者 目 前 臨床的標準治療方案為新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）后行食管癌根治術治療，但術后切口感染、吻合口瘺、吞咽困難、乳糜胸等并發癥發生風險較高，嚴重影響患者短期及長期的生活質量，根據荷蘭CROSS研究［3］和中山大學NEOCRTEC5010研究［4］，ESCC患者nCRT后大約有40%的患者達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）。對nCRT后獲得pCR的患者采取主動監測與nCRT后手術切除的患者進行無進展生存時間和總體生存率（overall survival，OS）的比較，兩者沒有顯著差異，獲得pCR的患者僅在監測到腫瘤復發時再手術并不會導致患者OS降 低［5-7］。對nCRT后pCR患者能否采取主動監測以提高生活質量是一個有待探索的問題［8-9］。pCR的判斷依賴手術治療，這將可能導致nCRT后獲得pCR的患者面臨術后并發癥風險及較低的生活質量，有學者提出在不影響患者OS及無病生存率（disease free survival，DFS）的情況下，對nCRT后達到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的患者行非手術治療模式（密切監測或行根治性放療），但目前這一觀點尚無定論。也有相關研究報道nCRT后手術治療與根治性放化療患者預后的比較，如在Castoro等［10］的研究中將nCRT后達到cCR的ESCC患者分為手術組和根治性放化療組，發現兩組間5年OS和DFS并無差異。荷蘭開展的SANO前瞻性研究［11］，將nCRT后達到cCR的食管癌患者分為兩組，分別行手術治療和主動監測，如發現腫瘤進展則立即手術，目前該研究已完成患者入組，非常期待SANO研究的結果。

現有研究認為cCR提示患者可能達到pCR，但二者并不完全相關［12］，有研究發現非cCR患者仍有28.9%可達pCR，而cCR術后有相當比例患者未達pCR，造成這一現象的原因是目前臨床常用再分期方式判斷nCRT后是否有病灶的殘留，其準確性仍有待提高［13］。筆者擬就食管癌nCRT后療效評估和預后的研究展開綜述。

1 影像學評估方法

1.1 食管內鏡及食管腔內超聲（esophageal endoscopy and intraesophageal ultrasound， EUS）

EUS在食管癌的診斷及分期中具有重要作用。有學者嘗試利用EUS預測局部晚期食管癌患者nCRT后殘留病灶以評估療效。PreSANO多中心研究發現，內鏡顯示的殘留病灶與術后病理證實的殘留病灶存在顯著相關性，內鏡懷疑腫瘤殘留病灶的陽性預測值在nCRT后第6周為91%，而在第12周為100%，證實內鏡檢查在食管癌nCRT后主動監測中發現殘留病灶具有潛在價值［14］。Cosgrove等［15］中的一項分析中發現EUS作為nCRT前的分期至關重要，但作為nCRT后再分期的方法存在爭議，兩者均不能很好地預測pCR的患者，而這部分患者正是需要采取主動監測以避免手術的人群。因此EUS是否能作為nCRT后預測pCR及療效評估的方法存在爭議。 van der Wilk等［16］嘗試利用內鏡活檢作為食管癌nCRT后療效評估的方式，但內鏡活檢僅能檢測至黏膜層，而大約有1/3的患者殘留病灶位于黏膜下層。雖然深度咬檢被證實相比于傳統的活檢術能提高敏感性，但患者面臨更高風險的出血、穿孔可能。在Qian等［17］的一項針對東亞地區ESCC患者的研究中，在放療劑量至40 Gy及4個化療周期后進行EUS，評估nCRT后咬檢樣本中腫瘤緩解和腫瘤間質淋巴細胞浸潤是否可以作為病理反應的預測因子，結果證實二者結合預測pCR的敏感性和特異性分別為86.7%、90.9%，提示該預測模式有很大可能能夠準確預測pCR，但這一結論需要在多中心、前瞻性研究中進一步驗證。內鏡下活檢和EUS對預測nCRT反應的臨床價值和準確性存在爭議，內鏡活檢的主要問題是特異性差，而EUS主要問題是敏感性不足以預測nCRT的反應［17］。結合內鏡活檢及EUS能彌補單一模式下的缺陷。目前研究發現食管內鏡下活檢和EUS在nCRT后預測pCR的陽性預測值有待提高，但對于有病理完全反應的患者其檢出準確性仍有待提高。

1.2 CT

CT因具有經濟且容易操作的優點，被認為是食管癌診斷、分期及預測nCRT療效必不可少的手段［18］。然而，CT對食管癌分期及淋巴結轉移判斷的準確性尚不令人滿意，但CT對轉移灶的診斷及評估準確性較高。有學者通過nCRT前后ESCC原發腫瘤最大厚度下降百分比預測治療反應，發現原發腫瘤最大厚度下降百分比＞40%的pCR率明顯高于最大厚度下降百分比≤40%的pCR率。通過CT測定的腫瘤厚度變化可能是pCR的一個潛在預測因子，且后續可用于制定個體化治療策略［18］。利用CT的深度學習模式預測ESCC患者nCRT治療反應，AUC和準確率分別為0.805和77.1%，提示這種新型的深度學習方法可以有效、準確地預測ESCC患者的nCRT治療反應［19］。另一項研究［20］分析了腫瘤內和腫瘤周圍放射組學特征預測ESCC患者nCRT后pCR的可能性，結果也顯示出CT具有良好的預測價值，且發現瘤內和瘤周特征的結合提高了放射組學模型對患者pCR的預測能力。

在臨床工作中，CT的運用非常普遍，對于局部晚期ESCC更是如此。ESCC患者在nCRT前后都需依靠CT評估原發腫瘤大小、與周圍組織關系、淋巴結轉移、遠處轉移情況及治療效果等。怎樣運用CT這一臨床常見檢查項目評估食管癌nCRT后的病理反應的準確性有待進一步研究，以達到術前篩選出可采取主動監測的患者的目的。

1.3 18F-FDG PET/CT

PET/CT廣泛用于腫瘤分期及判斷有無遠處轉移、評估治療反應及監測腫瘤復發。Murakami等［21］的研究納入98例局部晚期ESCC患者，均在nCRT后接受手術治療，根據術后病理診斷將患者分為完全緩解組和不完全緩解組，構建機器學習預測模型預測pCR，結果提示預測模型的準確率為89.6%，靈敏度為92.7%，特異度為89.5%，證實基于18F- FDG PET/CT放射組學的機器學習模型對ESCC患者接受nCRT治療的局部反應有良好的預測準確性。對于選擇主動監測的患者準確判斷腫瘤復發是非常關鍵的，大多數腫瘤復發患者的最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）呈隱匿性升高；而cCR患者的SUVmax表現為穩定或下降［22］。研究者對ESCC患者nCRT前和nCRT完成后4～6周分別進行PET/CT檢查［23］，對 nCRT后行再分期，無進展者接受手術治療，進展者行二線全身化療，根據術后病理將患者分為pCR組和非pCR組并比較組間參數差異，結果顯示兩組間腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）變化百分比（?MTV、?TLG）具有顯著差異，而nCRT前后的SUVmax及變化百分比差異無統計學意義。說明MTV、TLG能更好地反映pCR的情況［24］。在Borggreve等［25］類似的研究中，nCRT前MTV和TLG預測pCR的AUC高于SUVmax，但這些參數不足以檢測原發病灶內的微小殘留腫瘤。

PET/CT作為食管癌nCRT療效評估的一種重要影像檢查方式，在早期發現食管癌、判斷有無局部侵犯及遠處轉移等方面具有重要作用，已被證實可通過代謝變化評估腫瘤細胞活性程度及范圍從而進行腫瘤療效評估。但因其價格昂貴、臨床使用率不及CT等其他影像學檢查方式，導致利用PET/CT評估食管癌nCRT后病理反應研究的樣本量小，目前需要更多大樣本的研究進一步證實其預測 價值。

1.4 MRI

MRI在食管癌的分期及診斷中的運用并不廣泛，但目前也有相關研究分別從圖像、影像組學等方面預測食管癌的放化療反應。有學者［26-27］研究動態對 比 增 強MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCEMRI）預測和評估ESCC的nCRT療效，在研究中，局部晚期ESCC患者 nCRT前及結束后均行DCE-MRI檢查，所有患者在nCRT后均接受手術治療，通過比較術后病理完全緩解組與非完全緩解組nCRT治療前后的體積轉移常數（Ktrans）的變化，不同的是Sun等［27］認為nCRT治療前第10百分位的Ktrans值在預測治療反應方面具有最好的價值（AUC=0.824）；而Ji等［26］認為nCRT后的Ktrans能更好地預測nCRT治療反應（AUC=0.813）。有研究利用磁共振彌散加權（diffusion-weighted MRI，DW-MRI）預測ESCC患者nCRT后的病理反應［25，28］。患者在nCRT前后各行1次DW-MRI檢查，入選者根據術后腫瘤退縮分級分為pCR組和非pCR組，使用表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）預測nCRT后的病理反應，研究認為nCRT前及治療2周后ADC變化百分比與pCR顯 著 相 關（c-index為0.87）。Heethuis等［29］在ESCC患者nCRT前、nCRT期間及nCRT后進行DWMRI與DCE-MRI檢查后行手術治療，根據術后病理將患者分為pCR組及非pCR組，發現治療前后第75百分位的ADC改變及第90百分位AUC改變最能預測pCR（c-index分別為0.75、0.79），結果顯示兩種方式在預測食管癌nCRT后病理反應方面具有互補價值。

MRI因具有多種掃描序列，能較好地區分食管壁結構及腫瘤侵犯深度從而能較準確地判斷nCRT前后T分期，但存在運動偽影、T1及T2分辨率欠佳等缺陷；MRI診斷淋巴結轉移因造影劑的不同而具有不同的敏感性和特異性，臨床缺少標準化掃描方案導致可重復性差、診斷標準不一等情況。關于MRI用于評估ESCC患者nCRT后病理反應的準確性尚有待更多的研究。

1.5 多種影像聯合評估方式

PET/CT聯合內鏡咬檢及超聲內鏡檢查評估ESCC患者nCRT后cCR與pCR的準確性尚無統一定論，有學者嘗試使用其他的組合方式來準確預測pCR。在一項結合PET/CT與MRI的研究中，對ESCC患者nCRT治療前、治療期間及治療后均進行PET/CT和DW-MRI檢查后行手術治療，根據術后病理將患者分為pCR組與非pCR組，分析nCRT治療前、治療期間及治療后的參數變化評估病理反應。結果顯示nCRT前后PET/CT的平均標準攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、TLG變化在pCR組與非pCR組間有顯著差異（P值分別為0.016、0.024）；而nCRT治療前及治療期間獲得的DW-MRI的ADC的變化更能預測pCR，當結合PET/CT與DW-MRI分析預測pCR準確性時，發現二者具有互補價值［25］，這一研究在Xu等［23］的研究中得到證實。

雖然ESCC患者nCRT前、期間及nCRT后的MRI以及PET-CT可以作為預測pCR的方式，如果選擇nCRT后的評估方式來預測pCR，則檢查時間應該盡可能地接近手術治療時間，可減少因放射性食管炎引起的假陽性結果，而這種假陽性結果的可能性隨著nCRT后的間隔時間延長逐漸減小下降。

2 nCRT聯合免疫治療療效評估的研究

近年來，針對程序性細胞死亡1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體PD-L1治療惡性腫瘤的潛力已經被眾多學者證實，惡性腫瘤的治療進入免疫時代［30］。PD-1及其配體用于乳腺癌、肺癌、直腸癌［31-33］等實體腫瘤的研究取得了令人鼓舞的結果。局部晚期食管癌免疫檢查點抑制劑聯合nCRT后手術切除已成為局部晚期食管癌研究的熱點區域。2022年美國臨床腫瘤學會年會上報道了國內一項單中心、單臂探索性IB期關于nCRT聯合免疫治療的研究，該研究共納入 20例新輔助治療后可進行手術治療的食管癌患者，其中11例獲得pCR，證實nCRT聯合免疫治療是一種安全、有效的治療方式。這一研究結果也在PALAC-1研究中得到證實［34］。在Feng等［35］的研究中，對285例局部晚期食管癌患者在新輔助化療聯合免疫治療后行手術治療，其中有84例達到pCR，該研究綜合了術前炎癥指標及營養評分（integrative inflammatory and nutritional score，IINS）來預測pCR，于新輔助治療前采集血液學指標（包括中性粒細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白、超敏反應蛋白、乳酸脫氫酶等），構建預測局部晚期ESCC患者新輔助化療聯合免疫治療pCR的模型，結果為IINS對pCR的評估具有很好的準確性（＜0.001）［35］。目前發現nCRT聯合免疫治療對局部晚期食管癌臨床效果顯著，但這類研究開展較少，且都屬于小樣本探索階段，預測評估nCRT聯合免疫治療的療效的研究相對更少，希望未來有更多的臨床研究開展，為局部晚期食管癌患者開辟更多安全有效的治療策略。

3 總結與展望

綜上，局部晚期食管癌目前標準治療模式為新輔助治療聯合手術，但食管癌根治性切除手術范圍較大，給患者帶來了較大的術后并發癥風險及降低了患者生活質量，因此能夠在nCRT后手術前準確篩選出pCR的患者是必要的。伴隨著免疫治療在惡性腫瘤治療中的快速發展，我國研究者在nCRT聯合免疫治療的研究中走在前列，如上海市胸科醫院李志剛教授牽頭的一項前瞻性、單臂、多中心、開放標簽的II期臨床研宄，旨在評估新輔助化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期ESCC的疔效和安全性，同時還有醫科院腫瘤醫院李印教授等國內學者牽頭的新輔助治療聯合免疫治療的研究正在開展，期待研究結果能為局部晚期食管癌患者提供更多新的治療方案。

局部晚期食管癌nCRT后療效評價及預后分析的方式眾多，影像評估方式包括內鏡及活檢、超聲內鏡、CT、MRI、PET/CT及多種不同方式的組合等。眾多學者嘗試從不同角度研究各種方式的可行性及準確性，從而對nCRT后患者進行風險分層并選擇最有利于患者預后的治療策略。

影像方法從最初單一的殘留病灶活檢、腫瘤體積信號改變和密度的差異到深層次的影像組學及預測模型建立，邁出了快速的步伐。但同時我們清醒地認識到各種評估方法都有其短板：EUS在nCRT后對獲得pCR的患者陽性預測值高，但對于獲得pCR的患者其陰性預測值不夠準確；CT對微小殘余病灶檢測能力不足；PET/CT評估pCR異質性較大、感興趣區域勾畫不統一；MRI在食管癌的運用較少，所得結果偏倚較大。也有研究將不同影像評估方式進行組合以提高判斷pCR的準確性，目前運用最多的是PET/CT與內鏡活檢及EUS相結合以提高預測pCR的準確性。但目前臨床對于各種評估手段判斷cCR并無統一標準，表1中筆者將各種評估方式的優缺點及常用的判斷cCR的標準及預測pCR的準確性加以整理歸納（表1）。如何做到博取眾家之所長，找到適宜的方法或指標最終實現準確預測局部晚期食管癌患者治療反應的終極目標，還需要研究人員不斷的努力。

表1 局部晚期食管癌nCRT療效預測及評估方法Table 1．Prediction and Evaluation of nCRT Efficacy in Locally Advanced Esophageal cancer

雖然目前還沒有評估局部晚期食管癌新輔助治療療效及預后的統一標準，但我們相信，隨著科技的不斷發展，各項研究的不斷深入，更多有價值的前瞻性臨床試驗的完成，最終能夠將nCRT后腫瘤降期與不同的影像學檢查方式結合起來，準確預測患者新輔助治療后的療效，對達到cCR的患者實行器官保留的策略，待到復發時再行挽救性手術。這將大大提高這部分患者的生活質量，從而實現患者利益最大化。

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