晚期NSCLC患者外周血炎性標記物與EGFR-TKIs靶向治療相關預后的關聯及研究進展*

陳娟，梁龍，姚文秀

610500 成都，成都醫學院 臨床醫學院（ 陳娟）；610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學 放療中心（梁龍），腫瘤內科（姚文秀）

WHO最新公布的數據顯示，肺癌的發病率位于全球第二，僅次于乳腺癌，而我國肺癌的發病率為59.89/10萬，死亡率為47.51/10萬，是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤［1-2］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的病理類型，占比約為85%［3］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突 變 是NSCLC最 常見的藥物治療靶點（約占1/3）［4］。與傳統的化療相比，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）靶向治療已經顯著延長了NSCLC患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），目前已成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準一線治療。已有研究證明，炎癥反應在腫瘤的發生、發展、轉移等階段有重要作用［5］。其中外周血檢測的一些炎癥相關指標，包括外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR） 、血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR） 、淋巴細胞/單核細胞比率（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）、系統免疫炎癥指數 （systemic immune-inflammation index，SII）等，與多種惡性腫瘤的預后相關［6-9］。針對肺癌患者接受化療、放療和免疫治療后外周血炎癥指標與預后的相關性已有報道，但關于EGFR-TKIs靶向治療的相關研究少，且結論存在差異。本文將分別闡述外周血炎癥指標與EGFR-TKIs靶向治療晚期NSCLC患者預后的關系。

1 NLR與 晚 期NSCLC EGFR-TKIs靶 向治療預后的關系

NLR是外周血中性粒細胞與淋巴細胞數的比值，為反應機體免疫狀態的指標之一。循環血液中的中性粒細胞可被趨化因子誘導進入腫瘤組織內，而那些浸潤在腫瘤中的中性粒細胞被稱為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophil，TAN）［10］。在腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）的調控下，TANs可被誘導分化為N1（抗腫瘤型）和N2（促腫瘤型）兩種亞型。N1型能促進抗腫瘤細胞因子分泌，并通過趨化作用誘導CD8+T淋巴細胞到達腫瘤病灶，增強細胞毒性，從而對腫瘤的生長起到一定的抑制作用［11］。N2型TAN可通過釋放一些信號分子，如彈性蛋白酶、趨化因子、成纖維細胞生長因子-2和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，促進腫瘤的增殖、浸潤和血管生成［12］。淋巴細胞是參與人體免疫反應的細胞之一，主要參與細胞免疫，可通過誘導細胞凋亡和抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，在抗腫瘤免疫中起重要作用。NLR升高可能是由機體的中性粒細胞增加或淋巴結細胞減少導致，提示機體可能存在明顯的炎癥反應或免疫功能被抑制。

目前關于NLR在肺癌靶向治療預后作用的研究多以一代EGFR-TKIs為主。一些研究分析了NLR與EGFR-TKIs一線治療的晚期NSCLC患者預后作用的相關性，結果顯示，基線NLR較高的患者往往PFS或OS更短。Ono等［13］回顧性分析了205例使用一代EGFR-TKIs （吉非替尼157例、厄洛替尼48例）治療的晚期或術后復發的NSCLC患者，采用ROC曲線確定的3.55，作為NLR高、低兩組的截值。結果顯示，基線低NLR組中位PFS（15.7個月，95%CI：12.7個 月～18.7個 月）長于 高NLR組（6.7個 月，95%CI: 4.6個月～8.8個月），差異有統計學意義（P＜0.001）；低NLR組中位OS（37.6個月，95%CI：30.3個月～44.9個月）也明顯地優于高NLR組（19.2個月，95%CI：10.6～27.8月），差異有統計學意義（P＜0.001）。多因素Cox分析發現，NLR是NSCLC患者EGFR-TKIs靶向治療中PFS和OS預后的獨立 危險 因素（PFS:HR=1.78，95%CI: 1.29～2.47，P=0.01；OS:HR=1.59，95%CI: 1.09～2.34，P=0.017）。Chang等［14］分析了259例使用一、二代EGFR-TKIs一線治療（吉非替尼115例、厄洛替尼65例、阿法替尼79例）的晚期NSCLC患者，發現基線NLR≥3組患者的PFS較NLR＜3組更短，多因素分析顯示高NLR是PFS的獨立危險因素（HR=1.74，95%CI：1.19～2.55，P=0.004）。而Deng等［15］的研究納入了203例使用一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┑耐砥诜蜗侔┗颊撸瑫r分析了基線NLR、PLR、SII與預后的相關性。選取4.4作為NLR的截斷值。臨床資料分析發現，高NLR組患者可能具有更差的ECOG 評分（P=0 .002）。多變量分析發現，基線較高的NLR組患者的PFS較差，且NLR為PFS的獨立預后因素（HR=1.736，95%CI: 1.02～2.95，P=0.01），未 發 現NLR與OS（HR=1.698，95%CI: 0.695～3.851，P=0.215）獨 立 相關，而SII與OS（HR=2.802，95%CI: 1.659～4.733，P＜0.001）獨立相關。SII較強的預測作用可能影響了NLR、PLR對OS的預測作用。目前僅納入二代或三代EGFR-TKIs的研究尚少，Ishihara等［16］報道了100例EGFR-TKIs（吉非替尼63例、厄洛替尼13例、阿法替尼11例、奧希替尼13例）一線靶向治療的晚期NSCLC患者，發現基線低NLR組（NLR＜5）較基線高NLR組（NLR≥5）有更長的治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）和OS，多因素分析發現NLR為TTF（HR=1.89，95%CI: 1.15～3.09，P=0.01） 及OS（HR=3.81，95%CI: 2.06～7.05，P＜0.01）的獨立預后因素。使用一、二代TKIs靶向治療的NSCLC患者耐藥后，最常見的耐藥突變是EGFR T790M突變。一項奧希替尼后線治療61例獲得性T790M陽性的肺腺癌患者的研究顯示，基線NLR ≤3.5的 患 者PFS更 長（HR=0.23，95%CI: 0.12～0.45，P＜0.001）［17］。Tang等［18］的薈萃分析了NLR與EGFR-TKIs靶向治療預后相關性，NLR截斷值范圍在2.11到5.2，低NLR組患者PFS和OS均優于高NLR組，且有統計學意義。綜合上述研究，雖然各研究的隨訪時間及選取的NLR截斷值存在差異，但基線高NLR多提示EGFR-TKIs靶向治療NSCLC患者不良預后。

2 LMR與 晚 期NSCLC EGFR-TKIs靶 向治療預后的關系

LMR是指外周血淋巴細胞數與單核細胞數的比值，能夠反映機體的炎癥狀態。TME中的巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）分為M1、M2兩個亞型，M1型巨噬細胞具有抗腫瘤活性，M2型巨噬細胞能促進腫瘤的形成和進展［19］。M2型巨噬細胞在EGFR-TKI耐藥性肺癌中的比例高于EGFR-TKI敏感肺癌［20］。淋巴細胞是機體介導腫瘤免疫應答的主要細胞，具有較強的抗腫瘤活性［21］。TME中的淋巴細胞之間的相互作用能促進腫瘤細胞的凋亡。

既往薈萃分析顯示，在NSCLC患者中低LMR預示較差的PFS和OS［22］。但是LMR能否作為EGFR-TKIs靶向治療預后的獨立危險因素仍存在爭議。Zhang等［23］對127名EGFR-TKIs治 療 的IIIB～IV期NSCLC患者進行分析，發現單因素分析中基線高LMR（＞3.37）與 更 長 的PFS（P=0.07）和OS（P=0.034）相關，但多因素分析卻未能證明LMR是PFS和OS獨立預后因素。侯鑫等［24］的研究也未能證明LMR作為PFS、OS的獨立預后因素，這一結論可能的原因是在多變量分析中，NLR的預測能力較強影響了LMR的預測能力。Minami等［25］報道了高LMR組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯 著 高 于 低LMR組（76.6%vs54.3%，P=0.01），且PFS、OS、疾 病 控 制 率（disease control rate，DCR）也均優于低LMR組，然而多變量分析未發現LMR是PFS、OS的獨立預后因素。以上的研究未能證明LMR是預測EGFR-TKIs治療預后的有效指標。

但也有研究的結果存在差異。日本的一項研究［26］顯示，基線低LMR是晚期EGFR突變型肺腺癌TKIs治療PFS不良的獨立預測因子，同時低水平LMR與淋巴結和骨轉移、低蛋白血癥以及C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）增加有關。Chen等［27］回顧性分析了253例EGFR-TKIs一線治療的肺癌患者，研究了基線LMR、MBR（治療1月后的LMR值與基線值之比）及二者的組合對EGFR-TKIs的預測作用。根據ROC曲線確定基線LMR的截斷值為3.29，約登指數確定MBR的截斷值為0.63，各分為高低兩組。高LMR和高MBR組，高LMR或高MBR，以及低LMR和低MBR三組的PFS分別為 15.4個月、7.1個月和2.0個月（P＜0.001），OS分別為32.6個月、13.7個月和5.1個月（P＜0.001）。多因素分析顯示：高LMR、高MBR、EGFR-TKIs靶向治療和遠處轉移的器官數少是較長PFS的獨立預后因素；高LMR、距離較近的器官轉移和良好的ECOG 評分是較長OS的獨立預測因素。而LMR和MBR的組合可能更有助于預后的預測。Chan等［28］對268例EGFR突變的晚期肺癌患者治療前（221例接受EGFR-TKIs治療）的多個炎癥指標進行分析，多因素 Cox 分析顯示，基線較高LMR 與較長的OS（HR=0.62，P=0.0046）獨立相關，并未發現與較長的PFS（HR=0.81，P=0.14）獨立相關。而此研究在納入了5項研究進行薈萃分析卻發現，基線高LMR與較長的PFS顯著相關（HR=0.64，n=795，P＜0.001）。目前LMR在EGFR-TKIs靶向治療NSCLC患者中的研究較少，多數是聯合其他炎癥指標分析，LMR對預后的預測有一定爭議，還需進一步的研究驗證。

3 PLR與 晚 期NSCLC EGFR-TKIs靶 向治療預后的關系

PLR是血小板計數與淋巴細胞計數之比。惡性腫瘤常常伴隨血小板升高，血小板可以釋放一些細胞因子，如血小板衍生生長因子VEGF、凝血酶敏感蛋白-1等，加快腫瘤細胞黏附增長，在促進腫瘤的血行播散，刺激腫瘤細胞浸潤及增強腫瘤血管新生能力過程中發揮重要的作用［29］。

Liu等［30］回顧性分析了96例EGFR-TKIs（吉非替尼46例、?？颂婺?6例、厄洛替尼12例、阿法替尼2例）靶向治療晚期NSCLC患者的臨床資料，發現基線PLR 高組（PLR≥190）與PLR低組相比，雖 然ORR（62.2%vs52.9%，P=0.36）和DCR（91.1%vs80.4%，P=0.14）的差異無統計學意義，但PLR高組患者的中位PFS明顯短于PLR低組（6.6個月vs12.4個月，P=0.009）。多因素分析顯示，PLR是影響EGFR-TKIs靶向治療NSCLC患者的獨立危險因素（HR=1.781，95%CI：1.123～2.825，P=0.014）。江冠銘等［31］的研究納入90例使用一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┮痪€治療的晚期 NSCLC患者，以PLR中位數作為截斷值分組，發現低PLR組（PLR ≤ 139）的中位OS及PFS均長于高PLR組（PLR＞139），差異有統計學意義 （P=0.001）。雖然PLR在EGFR-TKIs靶向治療NSCLC患者研究納入排除標準的差異，且研究的樣本的樣本量不同，獲取截斷值的方法也不完全相同，但已有的研究顯示PLR對預后有指導意義，但有待進一步的研究證實及獲取更為精確的PLR截斷值，以便更好地指導臨床。

4 SII與 晚 期NSCLC EGFR-TKIs靶 向 治療預后的關系

SII是結合了3種類型外周血細胞計數的指標，其計算為血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。相較于NLR或PLR，SII可能更好地反映機體的免疫和炎癥狀態。既往的研究表明，SII在胰腺癌、肝癌、食管癌、膀胱癌等的預后方面具有重要作用［32-35］。SII用于晚期NSCLC患者EGFR-TKIs靶向治療的預后預測也有少數報道。

Deng等［15］同時研究了NLR、PLR和SII在一代 TKI一線治療EGFR突變患者預測預后的作用，多 變 量 分析 顯 示，NLR（HR=1.736，95%CI: 1.020～2.954，P=0.03）和PLR（HR=1.823，95%CI: 1.059～3.137，P=0 .04）及SII（HR=2.577，95%CI: 1.677～3.958，P＜0.001）均與PFS獨立相關，但 只 有SII（HR=2.802，95%CI: 1.659～4.733，P＜0.001）與OS獨立相關，該研究顯示SII在EGFR-TKIs治療的NSCLC患者中預測預后的作用優于NLR及PLR。Ju等［36］分析了102名 一 代EGFR-TKIs一線治療EGFR突變的患者，通過計算得到SII的截斷值843.03，多因素分析發現SII與PFS（HR=1.55，95%CI: 1.014～2.385，P=0.043）和OS（HR=1.644，95%CI: 1.002～2.696，P=0.049）均獨立相關。Yucle等［37］的研究回顧性分析了136例接受厄洛替尼治療的ⅢC ～Ⅳ期的NSCLC患者基線SII和dNLR在預后中的作用。根據既往的薈萃分析結果SII的截斷值取640，與SII高組相比，SII低組患者的PFS和OS顯著延長，其中SII低組和dNLR低組有更長的中位PFS，SII與dNLR聯合使用可能更好地預測預后。許靜等［38］的研究以687作為SII的截斷值，低SII組中位PFS及中位OS均較高SII 組延長。通過已有的研究顯示基線較高的SII與EGFR-TKIs靶向治療的不良預后相關，但仍需進一步前瞻性研究證實。

5 CRP、IL-6與晚期NSCLC EGFR-TKIs靶向治療預后的關系

CRP是一種急性期反應蛋白，為臨床常用的炎癥指標，具有高度敏感和低度特異性的特點。IL-6是感染、癌癥、炎癥中的關鍵細胞因子，可由TME中的多種類型細胞產生，導致腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞中的JAK/STAT3信號激活，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，同時抑制抗腫瘤的免疫反應［39-40］。肝臟中的IL-6可以誘導CRP的合成，相較于CRP而言，IL-6的預測作用可能會更好。

Koyama等［41］分析了81例EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）治療的晚期或復發的NSCLC患者，發現與較低血清CRP組（＜10 mg/L）的患者相比，高CRP水平組（≥10 mg/L）患者的TTF （中位5.8個月vs20.7個月；P＜0.001）和OS （中位14.2個月vs47.3個月；P＜0.001）更短。在多變量分析中，CRP水平與TTF呈負相關，基線血清CRP水平高預示患者的預后不良。Hotta等［42］研究了89例EGFR-TKIs（吉非替尼44例，厄洛替尼22例，阿法替尼15例，奧希替尼8例）一線靶向治療的NSCLC患者發現，治療前CPR較高（≥8.1 mg/L）比CRP較低（＜8.1 mg/L） 的患者有更短的PFS（中位7.3個月vs12.6個月，P=0.011）和OS（中 位10.1個 月vs37.4個 月，P＜0.0001）。多變量分析，高CRP 水平與更短的OS相關，且為EGFR 突變患者OS（HR=2.479，95%CI: 1.331～4.619，P=0.004）的獨立預后因素。Jia等［43］的研究回顧性分析了59例EGFR-TKIs治療的晚期患者的臨床資料，結果顯示：以IL-6中位值分為高低兩組，血清 IL-6 低組較高組患者有更好的ORR（74.2%vs42.9%，P=0.014）和PFS（19.57個 月vs13.73個月，P=0.003）。Li等［44］的研究顯示，在接受吉非替尼和奧希替尼治療的患者中，基線IL-6高水平組（≥7 mg/L）有較短的PFS。在獲得性耐藥后檢測IL-6水平，與吉非替尼組患者相比，奧希替尼組IL-6升高的更多（82.1%vs62.7%，P=0.024）。高水平的CRP、IL-6均預示著EGFR-TKIs治療的患者預后不良，但研究尚少，納入的樣本量小，相關機制及臨床研究有待進一步探索。

6 其他相關指標與非晚期 NSCLC EGFR- TKIs靶向治療預后的關系

在外周血中還有一些指標如纖維蛋白原-白蛋白 比 值（fibrinogen-albumin ratio index，FARI）、全 身炎癥反應指數（systemic inflammation response index，SIRI）等也可能作為EGFR-TKIs靶向治療NSCLC患者的預后的標志物，但研究尚少。晚期惡性腫瘤患者常常發生凝血及纖維蛋白溶解，纖維蛋白原異常升高。Zhao等［45］研究了FARI的預后作用，在多變量Cox分析中顯示FARI是PFS的獨立預后因素（HR=1.496，95%CI:1.031～2.172，P=0.034），高FARI與較差的PFS相關。SIRI定義為中性粒細胞計數×單核細胞計數/淋巴細胞計數的綜合指標，可以更好地反映宿主免疫和炎癥平衡。Jiang等［46］人對245例靶向治療的患者進行回顧性分析，結果顯示：SIRI是PFS（HR=2.384，95%CI: 1.275～4.459，P＜0.007）和OS（HR=1.721，95%CI: 1.024～3.898，P=0.042）的獨立預后因素，高SIRI預示著不良的PFS及OS。除上述指標外，有研究顯示一些復合指標在EGFR-TKIs靶向治療的預后評估中也有一定預測作用，如肺免疫預后指數［47］、格拉斯哥預后評分［48］、預后營養指數［49］等，但是研究尚少，有待進一步研究驗證。

外周血中的中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等是TME的組成部分，在腫瘤發生、發展和轉移過程中起著重要的作用。EGFR信號激活可介導腫瘤細胞招募腫瘤相關巨噬細胞和調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）以及產生抑制性細胞因子和代謝物而形成免疫抑制性TME。現有的臨床結果提示外周血炎性指標能夠預測EGFR-TKIs靶向治療的預后，其作用的機制可能有以下情況：（1）EGFR突變的TME中的腫瘤浸潤淋巴細胞、Tregs、MDSC、TAM能抑制免疫功能，促進免疫逃逸［50］。有研究顯示EGFR突變型患者的腫瘤浸潤性CD8+T淋巴細胞比例顯著低于野生型，同時CD8+T淋巴細胞凋亡的比例更高［51］。EGFR通路激活可誘導CCL2、VEGF、基質金屬蛋白酶-9和TGF-β等細胞因子的表達，促進Tregs細胞在TME中的浸潤及MDSC的激 活［52-53］；（2）EGFR突變的腫瘤細胞分泌抑制性細胞因子增加：IL-6、TGF-β、IL-10、VEGF、ARG1和腺苷等，可直接抑制NK細胞殺傷、DCs成熟和細胞毒性T淋巴細胞功能和增殖。其中IL-6可以通過STAT-3細胞內途徑，促進腫瘤生長及EGFR-TKIs耐藥［54］；（3）EGFR的突變通過P13K-AKT、RAS-RAF、JAK-STAT3途徑上調PD-L1，誘導T細胞凋亡，參與免疫逃逸［54］。EGFR-TKI 在體外和體內均可抑制EGFR 突變 NSCLC 中的 PD-L1 表達［55］。

7 總結和展望

目前外周血常見指標能反映機體的炎癥狀態，評價EGFR-TKIs靶向治療預后方面的研究取得了一些進展，仍存在一定的局限性（表1）。其中NLR、SII在靶向治療中的應用價值較為肯定，其基線時的高水平往往與靶向治療的預后呈負相關。而PLR、LMR、CRP、IL-6等指標在靶向治療的研究因研究尚少、樣本量小，結果尚存在一定的差異。外周血液學檢測是NSCLC患者靶向治療期間的常規檢查之一，具有可靠的檢測方法、經濟、重復性好等特點，將它們與其他指標聯合應用可為靶向治療提供更多的參考價值。然而多數研究是回顧性分析基線時的炎癥指標，少有研究探索治療期間及耐藥前后的炎癥指標對EGFR-TKIs靶向治療預后的預測作用。已有的報道主要以一代、二代EGFR-TKIs為主，而與三代酪氨酸激酶抑制劑的相關性尚不清楚，值得開展進一步研究。另外各研究所選取截斷值方法不統一，臨床選擇存在困難。綜上關于外周血炎性指標預測EGFR-TKIs靶向治療晚期肺癌的預后還需要大規模的臨床研究及機制探索進行驗證。

表1 既往炎癥指標與EGFR突變的NSCLC預后的相關性研究Table1．Previous Reports Investigating the Correlation between Inflammatory Markers and Prognosis of NSCLC Patients with EGFR Mutation Treated by EGFR-TKIs

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