百令膠囊聯合ACEI/ARB治療慢性腎小球腎炎的meta分析

馬 嘉 趙志琴 王 婧 劉光珍▲

1.山西中醫藥大學研究生學院，山西太原 030024；2.山西省中醫院腎病科，山西太原 030012

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）臨床表現為蛋白尿、血尿、高血壓和水腫，可發展為慢性腎衰竭。血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）通過降低腎小球內高壓力、高灌注、高濾過狀態，起到降低尿蛋白及血壓等作用。百令膠囊是人工蟲草菌粉制成的中成藥，主要成分為D-甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、多種氨基酸及微量元素，具有補肺腎、益精氣、止咳化痰及保護腎功能的作用[1]，用于治療各種腎病。本研究對相關文獻進行meta分析，以期為臨床提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索知網、萬方、維普、SinoMed及PubMed、Cochrane Library等數據庫，時間范圍為建庫至2022年5月。中文檢索詞：“百令膠囊”“沙坦”“普利”“慢性腎小球腎炎”等，英文檢索詞：“Bailing Capsule”“sartan”“pril”“chronic glomerulonephritis”等。

1.2 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：CGN患者，基線資料有可比性；③干預措施：對照組為常規治療加ACEI/ARB，試驗組聯合百令膠囊；④結局指標：總有效率、24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、不良反應。

1.3 排除標準

①綜述或系統評價；②重復發表；③試驗設計不嚴謹；④無法獲取全文；⑤療程＜1個月。

1.4 文獻篩選與數據提取

2名研究者分別檢索，結果導入EndNote軟件，去除重復文獻后根據納入排除標準進一步篩選。使用Excel軟件提取作者、年份、樣本量、平均年齡、干預措施、療程、結局指標等信息。若有分歧由第三位研究者判定。

1.5 文獻質量評價

2名研究者分別使用Cochrane偏倚風險評價工具[2]評價納入文獻的質量，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、測量偏倚、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚。結果分為低風險、高風險和風險不確定。若有分歧由第三位研究者判定。

1.6 統計學分析

使用RevMan 5.3軟件分析，計數資料用相對危險度（relative risk，RR）表示，計量資料用均數差值（mean difference，MD）或標準化均數差值（standardized mean difference，SMD）表示，分別計算95%可信區間（confidence interval，CI）。當I2≤50%，表明各研究異質性無統計學意義，用固定效應模型；當I2＞50%，用隨機效應模型。異質性較大則行敏感性分析或亞組分析。納入文獻＞10篇，用漏斗圖評估發表偏倚。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

檢索獲得文獻126篇，知網50篇，萬方13篇，維普19篇，SinoMed 44篇，其他數據庫0篇，導入EndNote軟件，去除重復后59篇。根據納入排除標準進一步篩選，最終納入26篇中文文獻。

2.2 文獻基本特征

26篇文獻[3-28]總樣本量為2759例，試驗組1382例，對照組1377例。文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 文獻質量風險評價

①隨機方法：12項[3，5，8，13，17，19-20，22，24-27]為隨機數表法，2項[6-7]為計算機隨機，為低風險；12項[4，9-12，14-16，18，21，23，28]未明確隨機方法，為風險不確定；②分配隱藏：均未明確分配隱藏方案，為風險不確定；③盲法：1項[6]單盲，2項[11-12]雙盲，為低風險；余未提及盲法，為風險不確定；④測量偏倚：結局指標為客觀指標，認為未受盲法影響，為低風險；⑤結局數據完整性：所有數據與結果報道完整，為低風險；⑥選擇性報告：均報告了完整結局指標，為低風險；⑦其他偏倚：無法判斷，為風險不確定。見圖1。

圖1 偏倚風險評價結果

2.4 meta分析結果

2.4.1 總有效率 22項研究[3-9，11-15，17-21，24-28]報道了總有效率，各研究結果無異質性（I2=0%），用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組療效優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.16，1.24），P＜ 0.000 01]，見圖2。

圖2 總有效率森林圖

2.4.2 24 h尿蛋白 26項研究[3-28]均報道了24 h尿蛋白，異質性較大（I2=90%），敏感性分析未發現異質性來源，用隨機效應模型分析。結果顯示，在降低患者24 h尿蛋白方面，試驗組優于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.46，95%CI（-0.53，-0.39），P＜ 0.000 01]，見圖3。

圖3 24 h尿蛋白森林圖

2.4.3 血肌酐 22項研究[3-5，7-10，12-18，20-22，24-28]報道了血肌酐，異質性較大（I2=96%），敏感性分析未發現異質性來源，用隨機效應模型分析。結果顯示，在降低患者血肌酐方面，試驗組優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.18，95%CI（-1.61，-0.75），P＜ 0.000 01]，見圖4。

圖4 血肌酐森林圖

2.4.4 尿素氮 22項研究[3-5，7-10，12-22，24，26-28]報道了尿素氮，異質性較大（I2=95%），敏感性分析未發現異質性來源，用隨機效應模型分析.結果顯示，在降低患者尿素氮方面，試驗組優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.49，95%CI（-1.92，-1.07），P＜ 0.000 01]，見圖5。

圖5 尿素氮森林圖

2.4.5 安全性分析 5項研究[3，11，14，21，26]報告兩組患者均未發生明顯不良反應。5項研究[6，17，19-20，22]報告了頭暈、皮疹、腹瀉、肝損害等不良反應，各研究結果無異質性（I2=0%），用固定效應模型分析。結果顯示，兩組不良反應發生率差異無統計學意義[RR=1.17，95%CI（0.64，2.13），P=0.62]，見圖6。

圖6 不良反應森林圖

2.6 發表偏倚

對總有效率、24 h尿蛋白兩項主要結局指標制作漏斗圖分析發表偏倚（圖7～8），漏斗圖呈一定程度不對稱，提示存在發表偏倚，可能與陰性結果未發表、文獻質量偏低等因素有關。

圖7 總有效率漏斗圖

圖8 24 h尿蛋白漏斗圖

3 討論

慢性腎小球腎炎屬中醫學“尿濁”“水腫”等范疇，多屬本虛標實，以肺、脾、腎虧虛為本，瘀血、濕熱、濁毒等為標。腎虛則精微下注而見蛋白尿；肺失通調、脾失運化，水液代謝失常則為水腫；瘀血、濁毒等表現為血肌酐、尿素氮升高。

百令膠囊是人工發酵蟲草菌粉，含有多種人體必需的氨基酸和微量元素。據現代藥理研究[29]，冬蟲夏草有良好的調節免疫、抗炎、抗纖維化、抗衰老、保護腎功能等作用。蟲草制劑能補充必需氨基酸，降低尿素氮[1]，減輕溶酶體損傷，減輕細胞脂質過氧化損傷， 保護腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，促進腎小管細胞的增殖和修復[30]，抑制腎小球上皮細胞免疫復合物的形成，減輕基底膜損傷，保護腎小球功能[31]。

本研究尚存在以下局限性：納入研究均為中文文獻，整體質量偏低，存在一定的發表偏倚。

綜上所述，基于現有數據和方法，百令膠囊聯合ACEI/ARB治療CGN在提高有效率，降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮方面均優于單用ACEI/ARB，臨床安全性好，但仍需更多高質量研究進一步驗證。