基于VMAT放療技術聯合化療加用尼妥珠單抗治療EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌的臨床研究

陳海文 盧耀勇 張坤強

廣東省高州市人民醫院，廣東高州 525200

鼻咽癌在耳鼻咽喉惡性腫瘤中發病率最高，與 EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染、環境因素、遺傳因素等有很大關系，其中EBV感染是基本病因[1]。除此之外，個體因素、環境因素、飲食因素、遺傳因素等均為鼻咽癌誘發因素。我國以約20%的人口負擔全球鼻咽癌發病病死約40%，反映出我國鼻咽癌負擔重[2]。目前，放療聯合化療是治療鼻咽癌最有效的方法，在接受高質量規范化治療后，Ⅰ～Ⅲ期鼻咽癌患者5年生存率超過90%，而Ⅳa期患者5年生存率在70%左右，治療失敗往往與腫瘤的局部復發、轉移相關，特別是Ⅳa期的鼻咽癌患者的T4分期容易腫瘤殘留，N3分期容易腫瘤轉移，如何提高Ⅳa期的鼻咽癌患者的5年生存率成為鼻咽癌治療的當務之急。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者接受容積調強放射治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）放療，相比于靜態IMRT放療技術的劑量適形程度好，對于腫瘤局部放療劑量有很好提高作用，最大限度地減少正常組織放療損傷作用[3]。尼妥珠單抗治療在鼻咽癌患者中應用，可以通過抗血管生成而對腫瘤生長進行阻止，有效預防腫瘤局部復發與轉移[4]。尼妥珠單抗作為全球首個以表皮生長因子受體為靶點的單抗藥物，可以競爭性結合表皮生長因子受體，將表皮生長因子介導的下游信號傳導通路進行阻斷，抑制腫瘤細胞增殖、分化，使細胞凋亡，從而對放化療的療效進行增強[5]。本研究選取2021年4—11月高州市人民醫院（我院）收治的80例EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者分組對照，探究VMAT放療技術聯合化療加用尼妥珠單抗治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年4—11月我院收治的80例鼻咽癌患者，均為EGFR表達陽性的Ⅳa期。男63例，女17例，年齡22～69歲。根據治療方案不同分成兩組，對照組40例，男31例，女9例；年齡23～69歲，平均（46.37±0.67）歲；體重指數21～25 kg/m2，平 均（23.05±1.02）kg/m2；病 程1～2年，平 均（1.45±0.15）年。試驗組40例，男32例，女8例；年齡22～69歲，平均（47.01±0.58）歲；體重指數21～25 kg/m2，平均（23.02±0.98）kg/m2；病程1～2年，平均（1.50±0.17）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性?；颊呒凹覍賹Ρ狙芯績热荨⒎椒ār間等知情，自愿參加，簽署知情同意書。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準后實施。

納入標準：①確診為EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌，病理診斷為非角化癌或未分化癌，經病理免疫組化檢測EGFR表達陽性，完善相關檢查確定腫瘤分期為Ⅳa期（T4NanyM0或TanyN3M0）[美國癌癥聯合會（AJCC）/國際抗癌聯盟（UICC）分期][6]的初診鼻咽癌者；②一般情況較好，如Karnofsky（KPS）[7]評分≥70分；或美國東部腫瘤協作組（ECOG）分級[8]0～2級者；③一般資料完整者；④意識清晰者；⑤可進行正常言語溝通及配合用藥者。排除標準：①入組前肝腎功能異常者；②未治療前已存在骨髓造血功能差者；③其他嚴重組織、器官、系統病變者；④年齡＜18歲或年齡≥70歲者；⑤有其他惡性腫瘤病史，或存在放化療史者；⑥具有自身免疫性疾病者；⑦孕產婦、哺乳者；⑧治療配合度較差、精神障礙者。

1.2 方法

1.2.1 對照組 開展VMAT放療+化療。通過Trilogy-SN6256型 直 線 加 速 器（VARIAN）進 行VMAT放療技術的外照射治療，放療劑量：GTVnx 70 Gy/33 F，GTVnd 68～70 Gy/33 F，CTV1 60 Gy/33 F，CTV2 54 Gy/33 F，每周放療5次。同期化療，使用順鉑[注射用順鉑（凍干型），齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461，規格：20 mg]40 mg/m2×qw。

1.2.2 試驗組 在對照組基礎上，對患者進行尼妥珠單抗[百泰生物藥業有限公司，國藥準字S20080001，規 格：50 mg/瓶（10 ml）]100 mg×qw治療，每周1次。

1.3 觀察指標及評價標準

比較鼻咽癌客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、腫瘤學指標、毒副反應。指標評定標準[9]，①鼻咽癌ORR：以腫瘤縮小達到一定量并保持一定時間為標準，腫瘤病灶完全消失，為完全緩解（CR）；腫瘤病灶縮小＞50%，為部分緩解（PR）；腫瘤病灶縮小≤50%，且增加＜20%，病情趨于緩解，為穩定（SD）；腫瘤病灶增加≥20%，或產生新病灶，為進展（PD）。ORR=（CR+PR）例數/總例數×100%。②無進展生存期（PFS）：患者自入組后至腫瘤出現進展或因任何原因導致病死時間。③腫瘤學指標：測定兩組治療前、后EBV DNA定量。EBV DNA定量檢測通過對患者進行血清學檢查，抽取患者靜脈血5 ml，離心15 min（3000 r/min），應用全自動生化分析儀測定。④毒副反應：統計患者發生惡心嘔吐、放射性口腔黏膜炎、骨髓抑制、血小板減少例數。毒副反應發生率=發生毒副反應例數/總例數×100%。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組鼻咽癌ORR、CR比較

試驗組ORR顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。試驗組CR高于對照組，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組鼻咽癌ORR、CR比較[n（%）]

2.2 兩組PFS比較

試驗組PFS為（1.89±0.24）年，長于對照組的（1.03±0.18）年，差異有統計學意義（t=18.130，P=0.000）。

2.3 兩組治療前后EBV DNA定量比較

治療前，兩組EBV DNA定量水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。治療后，試驗組、對照組EBV DNA定量水平較治療前均降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。試驗組治療后EBV DNA定量水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后EBV DNA定量比較（×1013IU/ml，x ± s）

2.4 兩組毒副反應發生率比較

兩組毒副反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組毒副反應發生率比較[n（%）]

3 討論

鼻咽癌有較高的臨床發病率，是最常見的一種耳鼻咽喉惡性腫瘤，典型癥狀為涕中帶血、耳鳴、聽力下降、頭痛、頸部新生腫物等，對患者日常生活造成嚴重影響，且隨著疾病進展，可發生局部組織壞死或腫瘤遠處轉移，導致患者死亡。EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌是鼻咽癌一種特殊類型、疾病發展時期，定義為經病理檢測為EGFR表達陽性的非角化癌或未分化癌的初診鼻咽癌者，腫瘤分期為Ⅳa期。目前，臨床上對鼻咽癌Ⅰ～Ⅲ患者主要采取放化療方案，整體的療效相對理想，延長患者生存期限，并改善疾病癥狀，提高生活質量。但是，從大量的臨床案例分析可知，放化療在Ⅳa期局部晚期鼻咽癌患者的臨床治療中，整體的療效不夠理想。因此，對Ⅳa期鼻咽癌患者治療有效率與生存率進行提升，是當前臨床研究與實踐的重點。VMAT放療技術與化療聯合，加用尼妥珠單抗綜合抗腫瘤方案，對EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者治療有效率提升存在理論可行性，臨床實踐應用也較容易達成。周素珠等[10]研究中對中晚期鼻咽癌患者進行全程超分割調強放療同步化療和尼妥珠單抗治療，ORR及CR均較常規方案高，與本研究結果一致。

本研究結果顯示，試驗組ORR顯著高于對照組，同時試驗組PFS較對照組長。試驗組腫瘤學指標改善情況優于對照組。分析原因：VMAT是一種國際先進的放射治療技術之一，可以提高放療劑量適形水平，減少射線對正常組織造成的損傷[11]。VMAT放療技術與化療聯合使用，可以提高鼻咽癌腫瘤細胞對放療的敏感性，提高整體的治療效果。VMAT放療技術屬于容積調制弧形放療技術，利用加速器旋轉調制出輸出束流，獲得精準的三維雕刻般效果的劑量分布，向鼻咽癌腫瘤區域內發生精確的輻射劑量，治療效果好、放療精準度高，放療安全性高[12]。另外，VMAT放療所用時間一般在2～6 min，遠比傳統放射治療過程15～30 min短[13]。VMAT放療技術可以實現360°多弧設定的任何角度范圍內照射，比傳統放射治療照射范圍更大。VMAT放療技術應用時可以根據腫瘤體積各部位的薄厚不同，對放射線強度進行調整，同時可以避開腫瘤中間或凹陷處，如脊髓、眼球等，降低并發癥發生率[14]。化療方案選擇鉑類藥物，使用順鉑通過靜脈注射后進入人體細胞，可以通過結合腫瘤細胞DNA的堿基，對DNA復制、轉錄形成破壞，從而抑制DNA與蛋白質合成，促使腫瘤細胞滅亡[15]。同時，放療與化療同步進行，通過使用化療藥物可提高腫瘤細胞對放療的敏感性，以此提高腫瘤控制率，縮小瘤體，預防腫瘤細胞全身轉移。單純的放療與化療聯合抗腫瘤治療方案對于EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者的治療效果不夠理想，因此可考慮對患者進行聯合其他方面的治療，如抗血管生成。有研究指出[16]，抗血管生成對于鼻咽癌的治療有很好的促進作用，通過切斷腫瘤組織血液供應，使腫瘤生長無法獲得所需營養物質，從而導致腫瘤體積縮小，并最終消失。尼妥珠單抗是全球首個以表皮生長因子受體為靶點的單抗藥物，為功能性單抗藥物，可以特異性靶向治療EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌腫瘤細胞。其抗腫瘤作用機制為對EGFR與其配體的結合進行阻斷，使得腫瘤細胞因子繁衍、誘導分化被阻斷，抑制腫瘤血管生成，造成腫瘤細胞死亡。尼妥珠單抗對非EGFR表達陽性的鼻咽癌腫瘤細胞也有相同的增殖抑制與促進細胞凋亡作用，臨床適用范圍廣。本研究所選研究樣本少，存在偶然性，結果準確性有限制，需要進一步擴大樣本量，并增加對比指標，獲得更加準確的結論。

本研究中，試驗組ORR、CR、PFS及腫瘤學指標均較對照組好，說明基于VMAT放療技術聯合化療加用尼妥珠單抗治療EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌的療效確切。兩組毒副反應發生率相當，說明加用尼妥珠單抗治療不會顯著增加患者毒副反應。

綜上所述，基于VMAT放療技術聯合化療加用尼妥珠單抗對EGFR表達陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者有很好的治療效果，值得應用。