長春新堿聯合順鉑對Ⅰb～Ⅱb宮頸癌術前的近期療效

姜 丹，湯雪梅，郝麗嫚

大連機車醫院內一科，大連 116021

目前普遍認為，宮頸癌細胞對順鉑(cisplatin，DDP)較為敏感，故探尋針對其有效的聯合用藥治療方案是目前研究的熱點[1]。長春新堿(vincristine，VCR)的分子式為C46H56N4O10，主要用于治療急性淋巴白血病、乳腺癌、惡性淋巴瘤和小細胞肺癌等疾病，其能夠對細胞微管蛋白的代謝產生干擾[2-3]。已有研究報道[4]，新輔助化療應用于宮頸癌術前能夠改善患者預后、提高總體生存率。本研究觀察了長春新堿聯合順鉑用于術前輔助化療對Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者的治療效果，旨在為更有效、安全地治療Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌提供參考及思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取56例擬行宮頸癌子宮全切手術的患者。納入標準：①有明確的病理學結果確診為宮頸癌；②符合國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)[5]分期標準中Ⅰb型、Ⅱb型；③未采用過其他化療手段；④沒有其他婦科疾?。虎萁涐t院倫理委員會通過，患者及家屬了解并簽署知情同意書。排除標準：① 病癥轉移者；②合并其他嚴重惡性腫瘤或疾病者；③ 對本研究所使用的藥物有禁忌者; ④ 心肺、肝腎功能有損傷者; ⑤合并妊娠或哺乳期婦女；⑥有宮頸癌家族史者等。采用簡單隨機分組，將患者分為觀察組(n=28)和對照組(n=28)。對照組患者年齡為34～63歲，平均(48.54±2.45)歲，Ⅰb期患者14例，Ⅱb期患者14例，腫瘤直徑：≥4 cm者21例，<4 cm者7例；觀察組患者年齡為33～65歲，平均(49.12±2.38) 歲，Ⅰb期患者13例，Ⅱb期患者15例，腫瘤直徑：≥4 cm者22例，<4 cm者6例；2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者化療前30 min均給予基礎治療，分別靜脈注射苯海拉明25 mg、西米替丁300 mg、恩丹西酮8 mg及地塞米松10 mg。在此基礎上，對照組采用順鉑(齊魯制藥有限公司，規格：20 mg)60 mg·m-2術前輔助化療，觀察組采用長春新堿1 mg·m-2(廣東嶺南制藥有限公司，規格：1 mg)+順鉑60 mg·m-2術前輔助化療。用藥前30 min，2組均給予常規中樞鎮吐藥物，使用順鉑后再進行常規水化治療(3～5 d)。1個化療周期為14 d，所有患者均接受2個化療周期的治療，化療結束后間隔14 d行宮頸癌根治術。

1.3 觀察指標

1.3.1療效評估 依據《臨床實踐指南：宮頸癌的診斷，治療和隨訪》[6]中的評價標準進行療效評價。①完全緩解(complete response，CR)：患者腫瘤全部消失，且4周以上不發生變化；②部分緩解(partial response，PR)：腫瘤體積縮小大于原來的1/2以上，且至少維持1個月；③疾病穩定(stable disease，SD)：腫瘤體積增加小于原來的1/4，或縮小的體積小于原來的1/2；④疾病進展(progressive disease，PD)：腫瘤體積增加大于原來的1/4，或出現新病灶。總有效率=[(完全緩解例數+部分緩解例數)÷總例數]×100%。

1.3.2臨床癥狀 大部分患者出現陰道出血、白帶異常等癥狀，少數患者出現下腹痛、血尿或便秘等癥狀。

1.3.3免疫功能指標 分別于化療前及化療結束后1周，取2組患者清晨空腹靜脈血2 mL，采用熒光分子標記法測定2組患者的CD3+、CD4+和CD8+表達水平，計算 CD4+/CD8+。

1.3.4腫瘤標志物 治療前后，采集空腹靜脈血3 mL，置于真空采血管中，在室溫條件下放置30 min，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清待檢測。應用電化學發光法測定血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，血清鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)水平的檢測采用化學發光法。所有腫瘤標志物水平的檢測均按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.5不良反應 記錄2組患者化療期間的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、神經毒性反應、肝腎功能不全等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床療效的比較

觀察組患者的臨床總有效率(75.00%)高于對照組(53.57%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效的比較 (n=28)

2.2 2組患者化療后T細胞亞群水平比較

2組化療前CD3+、CD4+、CD8+所占比例和CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組化療后CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+較化療前明顯升高，CD8+明顯降低(P<0.05)。化療后，觀察組CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者化療前后T細胞亞群水平的比較

2.3 2組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較

2組化療后血清CA125、SCCA和CEA水平較化療前顯著降低，觀察組血清CA125、SCCA和CEA水平低于對照組(P<0.05)，差異具有統計學意義。見表3。

表3 2組患者化療前后血清腫瘤標志物水平的比較

2.4 2組患者化療期間不良反應比較

觀察組不良反應發生率為14.28%，對照組不良反應發生率為32.14%。組間比較差異無統計學意義(P>0. 05)。見表4。

表4 2組患者化療期間不良反應的比較 (n=28)

3 討論

近年來，新輔助聯合化療逐漸應用于臨床對Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌的治療中，且獲得了較為理想的效果[7-8]。術前新輔助化療能抑制宮頸鱗狀細胞癌的增殖、促進癌細胞凋亡、縮小腫瘤直徑、降低淋巴結轉移率，還有助于對全子宮切除術中某些相關病灶的切除[9]。長春新堿具有化學增敏作用，進入體內后能影響紡錘體微管的形成，其作用機制為抑制微管蛋白的聚合及腫瘤細胞的有絲分裂，并對蛋白質的合成產生干擾，從而起到抗腫瘤效果[10]。順鉑可以抑制腫瘤細胞DNA復制，具有一定的細胞毒性，并能破壞腫瘤細胞的膜上結構，有較好的廣譜抗癌作用，兩者聯用不會造成交叉耐藥問題[11]。本研究結果顯示，觀察組在進行輔助化療后總有效率高于對照組，表明長春新堿聯合順鉑用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術前輔助化療效果更佳，提示臨床Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術前輔助化療聯合用藥優于單獨用藥。

輔助性T淋巴細胞，例如CD3+、CD4+等能增強機體的免疫力，對腫瘤細胞具有有效殺傷力[12]。而T淋巴細胞CD8+是抑制性T細胞，可以產生負調控作用，會使腫瘤細胞產生逃逸，造成腫瘤細胞的累積，從而加重病情[13]。血清標志物CA125、CEA和SCCA由腫瘤細胞分泌，其可用于監測和評估病情，CEA是一種常見的腫瘤標志物，在宮頸癌患者中水平異常升高，宮頸癌臨床分期和預后與其水平有高度相關性[14-15]。CA125是宮頸癌篩查和診治中最為常見的腫瘤標志物，其是擁有高分子類糖抗原性的蛋白，且敏感度較高。SCCA可作為鱗狀細胞癌的診斷及病情評估的腫瘤標志物，因為其主要存在于鱗狀細胞的細胞質中[16]。本研究結果顯示，觀察組化療后CD3+、CD4+所占比例和CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，提示長春新堿聯合順鉑用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術前進行輔助化療，能改善患者T淋巴細胞表達，增強機體的免疫力?；熀螅^察組血清CA125、SCCA和CEA水平低于對照組，研究證實[17]，宮頸癌患者血清CA125、CEA和SCCA水平明顯上調，且與臨床分期、浸潤深度、淋巴結轉移呈較為明顯的正相關性。毛莉等[18]采用解毒化瘀湯聯合順鉑對宮頸癌患者進行新輔助化療，化療后T細胞亞群和血清腫瘤標志物表達水平與本研究結果一致。進一步提示抗癌藥物聯合新輔助化療能有效改善患者T淋巴細胞表達水平，增強機體的免疫力，還能降低血清腫瘤標志物的表達水平。既往研究顯示[19]，長春新堿聯合順鉑可抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞凋亡，誘導細胞自噬，實現耐藥性逆轉，從而調節機體免疫功能。 本研究結果還顯示，觀察組不良反應率為14.28%，低于對照組的32.14%，提示臨床應用長春新堿可能減輕化療藥物對機體的毒性和不良反應，增強機體對化療藥物的耐受性，從而增強化療的效果。但有研究顯示[20]，長春堿類化療藥物和真菌藥物合用時會出現較大的神經系統毒性和不良反應，所以還需對長春堿類化療藥物做進一步評估，為藥物化療的安全性和有效性提供保證。

綜上所述，長春新堿聯合順鉑用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術前輔助化療能提高機體的免疫力，降低血清腫瘤標志物的表達水平，降低不良反應的發生率，提高化療效果，值得臨床推廣和應用。但本研究存在一定不足之處，如觀察的病例數較少，缺乏其他腫瘤標志物研究，因此后續還應增加患者數并對相關腫瘤標志物進行深入研究。