瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療冠心病合并心力衰竭的機制

蘇布道，陳 華，賀文帥

內蒙古自治區人民醫院心血管內科，呼和浩特 010017

冠心病為臨床常見的心血管疾病，因冠狀動脈組織出現粥樣硬化，引起血液流速明顯變緩，對心肌的正常代謝造成影響所致[1]。臨床治療冠心病合并心力衰竭患者時，治療的重點在于抑制疾病進展，緩解缺血、缺氧程度，改善心功能，β受體阻滯劑是常用藥品，臨床獲益良多[2]。美托洛爾是β受體阻滯劑中的一種，可抑制交感神經，并對β受體產生調節作用，從而達到抗心力衰竭的目標[3-4]。他汀類藥品不僅可有效調節血脂水平，而且還能抑制炎性反應，并且下調基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的表達[5]。以本院收治的120例冠心病合并心力衰竭患者為對象，用瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療，發現該聯合治療方案在提升患者療效，改善其炎性反應、MMPs表達水平、心功能、血液流變學和血脂等方面效果顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院收治的120例冠心病合并心力衰竭患者為研究對象，用隨機數字表法將其分為2組，各60例。對照組男35例，女25例；年齡為41～78歲；冠心病病程為2～10年。觀察組男36例、女24例；年齡為40～79歲；冠心病病程為2～11年。納入標準：①癥狀滿足“冠心病”[6]及“心力衰竭”[7]標準；②年齡為18～80歲；③美國紐約心臟病協會(New York Heart Association, NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；④首次因為冠心病合并心力衰竭入院接受治療；⑤患者及其家屬知曉研究，并配合簽訂知情同意書。排除標準：①合并急性心力衰竭；②合并先天性心臟病；④合并風濕性心臟病；⑤并發嚴重性臟器功能障礙；⑥過敏體質；⑦存在精神疾病；⑧并發惡性腫瘤。此研究滿足《赫爾辛基宣言》，且2組患者的性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程和NYHA心功能分級等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 治療方法

入組后給予所有患者吸氧、血管擴張劑、利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑等對癥治療。于此基礎上，對照組予以酒石酸美托洛爾(阿斯利康藥業有限公司，規格：25 mg)，口服，劑量為6.25 mg·次-1，每日3次，根據患者病情、耐受情況酌情增加6.25～12.5 mg，最大日劑量<300 mg，每日2次。在對照組治療的基礎上，觀察組予以瑞舒伐他汀鈣片(魯南貝特制藥有限公司，規格：5 mg)，口服，劑量為10 mg·次-1，每日1次，2組均連續用藥3個月。

1.3 觀察指標

①炎性反應：治療前、治療3個月后分別抽取2組5 mL空腹靜脈血樣，以3 500 r·min-1離心5 min，取上清，以酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)對氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)及超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)含量進行測定。②基質金屬蛋白酶水平：治療前、治療3個月后分別抽取2組5 mL空腹靜脈血樣，以3 000 r ·min-1離心10 min，取上清，用ELISA測定基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的表達水平。③心功能：治療前、治療3個月后分別用彩色多普勒超聲心動圖(美國GE公司，Vivid7型)測定2組患者的左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)、心室收縮末期內徑(left ventricular end systolic diameter, LVESD)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)和每搏心輸出量(stroke volume, SV)。④血液流變學指標：治療前、治療3個月后采用全自動血液分析儀(重慶麥迪克科技開發有限公司，MDK-3200型)檢測血液流變學指標[紅細胞壓積(hematocrit, HCT)，紅細胞電泳時間(erythrocyte electrophoresis time, EET)，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和血漿黏度(plasma viscosity, PV)]。⑤血脂：治療前、治療3個月后采用全自動生化儀(美國貝克曼庫爾特公司，AU480型)檢測外周血脂蛋白[lipoprotein(a), Lp(a)]、三酰甘油(triglycerides, TG)和總膽固醇(total cholesterol, TC)。⑥不良反應：記錄2組患者治療后出現的不良反應。

1.4 臨床療效

治療3個月后，以NYHA心功能的改善情況作為依據對2組療效進行評定[8]。用藥后患者病情得到有效緩解，且心功能恢復至Ⅰ級，或者改善程度≥2級為顯效；用藥后患者病情得到一定改善，且心功能的改善程度≥1級為有效；用藥后患者病情無明顯變化，甚至加重，且心功能的改善程度<1級為無效。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效比較

治療3個月后，觀察組的總有效率為91.67%，顯著高于對照組的75.00%(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效的比較 (n=60)

2.2 炎性反應比較

治療3個月后，觀察組NT-proBNP及hs-CRP均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組炎性反應的比較

2.3 血清基質金屬蛋白酶水平比較

治療3個月后，觀察組MMP-2及MMP-9的水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。2.42組心功能比較

表4 2組血清基質金屬蛋白酶水平的比較

治療3個月后，觀察組的LVEDD及LVESD均低于對照組(P<0.05)，LVEF及SV均高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組心功能的比較

2.5 2組血液流變學比較

治療3個月后，觀察組的HCT、EET、ESR和PV均低于對照組(P<0.05)，LVEF及SV均高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組血液流變學的比較

2.6 2組血脂比較

治療3個月后，觀察組Lp(a)、TG和TC均低于對照組(P<0.05)，LVEF及SV均高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組血脂的比較

2.7 不良反應

2組患者治療后均未出現明顯的不良反應。

3 討論

研究表明，冠心病為引起心力衰竭的重要因素之一，而心力衰竭則是導致冠心病患者出現殘疾、死亡的重要因素[9-10]。冠心病合并心力衰竭不僅病情嚴重，直接危及患者生命，而且治療難度大。

美托洛爾為β-腎上腺素受體阻滯藥，無受體激動作用，可抑制兒茶酚胺，具有降血壓、心率及心排出量等作用[11]。瑞舒伐他汀鈣為選擇性3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑類藥品，口服用藥后，肝細胞可選擇性攝取，具有安全性高、使用效果良好等特點[12]。本研究將瑞舒伐他汀鈣與美托洛爾聯用治療冠心病合并心力衰竭，發現聯合用藥的觀察組總有效率比單獨用美托洛爾治療的對照組高，提示瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾有助于提升治療冠心病合并心力衰竭的療效。

NT-proBNP與hs-CRP均為炎性因子。NT-proBNP為臨床評估心力衰竭程度的一種特異性指標，其來源于心肌細胞組織，能對心功能的受損情況進行客觀反映，并參與心肌重構、心肌受損等過程[13-14]。hs-CRP為急性相反應蛋白，在冠心病合并心力衰竭患者中呈高表達，且參與疾病的發生及發展過程。研究表明，炎性反應在冠心病合并心力衰竭患者病情進展中發揮關鍵作用，且炎性介質與心臟血液流變學、心功能等具有密切關系，是導致冠心病合并心力衰竭患者死亡的獨立預測因子[13]，因而抑制患者的炎性反應有助于改善患者預后。瑞舒伐他汀鈣的抗炎能力較強，可修復機體血管內皮功能，促進心肌能量代謝功能提升，并抑制炎性反應。美托洛爾則可使β受體數量增加，改善泵血功能及心室功能，并對兒茶酚胺產生阻斷作用。本研究將瑞舒伐他汀鈣與美托洛爾聯用治療冠心病合并心力衰竭時，通過發揮協同作用，抑制患者體內NT-proBNP及hs-CRP水平，從而提升療效。

研究表明，冠心病合并心力衰竭患者的心功能已發生改變，不僅舒張功能降低，而且泵血能力異常，以LVEDD、LVESD增加，LVEF及SV降低為主要表現[15]。MMP-2與MMP-9的表達水平是反映心室重構的重要指標，與心室重構具有相關性，通過對MMP-2與MMP-9表達進行抑制，對正常心肌細胞進行充分保護，可有效逆轉心室重構，緩解患者病情[16]。瑞舒伐他汀鈣為心血管疾病的一級、二級預防藥物，調脂作用突出，可對炎性細胞因子、神經內分泌激素水平進行調控，在抑制心室重構的同時，對受損心肌細胞進行修復，抗氧化應激，促進血管內皮功能進一步改善，從而改善患者心功能[17-18]。美托洛爾可防止神經激素被過度激活，降低心肌缺血程度與心臟負荷，對β受體密度產生上調作用，對β受體過敏進行逆轉，防止惡性循環，抑制心室重構[19-20]。此次研究結果表明，觀察組治療后MMP-2及MMP-9的表達水平均比對照組低，LVEDD及LVESD比對照組短，同時LVEF及SV比對照組高(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾有助于改善冠心病合并心力衰竭患者的血清MMPs水平，促進心功能的改善，促進心室重構的逆轉。

研究表明，冠心病合并心力衰竭患者的血流變學指標表現異常，引起血栓形成，從而促進或加重冠心病、心力衰竭的發生和發展[21]。本研究結果顯示，2組患者的血流變指標均有不同程度的改善，與對照組比較，觀察組的改善更明顯，可能與瑞舒伐他汀鈣可改善患者的血流變學指標、抑制血小板聚集、降低全血黏稠度、改善心肌供血相關。

綜上所述，瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療冠心病合并心力衰竭的效果顯著，無明顯的不良反應。兩者聯用能夠促進患者炎性反應、血清基質金屬蛋白酶水平、心功能、血流變學指標和血脂的改善。但此次研究仍有諸多不足，例如病例數少，觀察時間短，未對患者用藥后的反應進行長時間隨訪等。后期需展開進一步研究，在增加病例數的同時進行大規模、多中心研究，從而客觀、全面地評價瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療冠心病合并心力衰竭的臨床價值。