尤瑞克林聯(lián)合基因重組鏈激酶對(duì)腦梗死患者的療效

吳慧芬，貝 箏 ，葉苗苗，鄭芳昆，邢增孌

1.海南省干部療養(yǎng)院(海南省老年病醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科，海口 571100；2. 海南省干部療養(yǎng)院(海南省老年病醫(yī)院)內(nèi)分泌科，海口 571100

腦栓塞是指腦血栓堵塞腦血管導(dǎo)致相應(yīng)部位的腦組織缺乏血供及氧氣等出現(xiàn)組織壞死進(jìn)而功能喪失等[1]。研究表明[2]，于腦梗死早期開通血管可以恢復(fù)梗塞部位大腦灌注，恢復(fù)腦組織再灌注，減少腦組織梗塞面積，最大限度地減少腦梗死的病死率及改善患者預(yù)后。當(dāng)前靜脈溶栓是腦梗死早期恢復(fù)再灌注治療的首選方案[3-4]。在腦梗死早期選擇應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)類藥物可有效改善患者預(yù)后，尤瑞克林可作用于腦梗死部位的激肽酶系統(tǒng)，改善腦梗死患者的血液循環(huán)等[5]。血小板活化可以加速血管壁損傷并加速形成血栓，而纖維蛋白原受體(platelet activator combined-1，PAC-1)是用來檢測(cè)患者血小板活化程度的標(biāo)志物[6]。CXC型趨化因子配體16(CXC chemokine ligand 16，CXCL16)為炎癥性趨化因子，在心腦血管疾病中具有重要的意義，對(duì)腦梗死患者的預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義[7]。本研究將尤瑞克林聯(lián)合基因重組鏈激酶應(yīng)用于腦梗死患者的治療，觀察其對(duì)患者血液流變學(xué)指標(biāo)以及PAC-1、CXCL16水平的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取腦梗死患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。觀察組：男性28例，女性20例，年齡為(67.96±7.12) 歲；病程為(5.52±1.06) h；梗死部位：頂葉15例、顳葉5例，枕葉18例、額葉10例；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓20例，高脂血癥15例，其他3例。對(duì)照組：男性27例，女性21例，年齡為(68.02±7.09) 歲；病程為(5.55±1.12) h；梗死部位：頂葉16例、顳葉6例，枕葉16例、額葉12例；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓22例，高脂血癥13例，其他5例。2組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②沒有出血傾向及出血性疾病史；③患者年齡小于70歲；④患者既往1年內(nèi)沒有腦梗死病史；⑤發(fā)病6 h以內(nèi)；⑥經(jīng)頭顱磁共振及CT提示沒有腦出血；⑦沒有溶栓藥物使用禁忌證；⑧患者家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性感染的患者；②大面積腦梗死患者；③合并精神疾病者；④合并嚴(yán)重心肝腎等臟器功能不全的患者；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥對(duì)本研究所用藥物過敏的患者。本研究取得倫理委員會(huì)許可。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予100萬單位的基因重組鏈激酶(rSK，青島國(guó)大生物制藥股份有限公司)，加入100 mL 50 g·L-1的葡萄糖中靜脈滴注。在開始溶栓前給予250 mL 20 g·L-1的甘露醇(山東齊都藥業(yè)有限公司)快速靜脈滴注，然后給予100 mL生理鹽水(四川科倫藥業(yè)股份有限公司)，作為空白對(duì)照。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上于溶栓后給予0.15 PNA尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)，加入100 mL生理鹽水中滴注，滴注時(shí)間要求大于50 min，每日1次，連續(xù)2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效 于治療2周后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分對(duì)2組患者療效進(jìn)行比較[9]。基本治愈：患者NIHSS評(píng)分減少≥90%，且基本沒有遺留后遺癥。顯效：45%≤患者NIHSS評(píng)分減少<90%，且遺留少許后遺癥。有效：18%≤患者NIHSS評(píng)分減少<45%，且基本遺留后遺癥。無效：患者NIHSS評(píng)分減少<18%。有效率=(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.3.2NIHSS評(píng)分及日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living，ADL)評(píng)分 分別于治療前及治療后對(duì)2組患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較。NIHSS評(píng)分總分為42分，得分越高表示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。ADL評(píng)分總分為100分，0分表示完全依賴；>0～≤40分表示重度損傷；>40～60分表示中度損傷；>60～<100分表示輕度損傷；100分表示患者生活能力正常。

1.3.3血液流變學(xué) 比較2組患者治療前及治療后的血液流變學(xué)。微量熱沉法測(cè)定纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)；WDY-C型紅細(xì)胞電泳儀測(cè)量紅細(xì)胞電泳(erythrocyte electrophoresis，EEP)；微量毛細(xì)管法測(cè)量紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)；Wintrobe測(cè)量血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；全血還原黏度(whole blood reduced viscosity，RV)=HCT×WBV；K=HCT÷RV；DV-S型黏度計(jì)測(cè)量血漿黏度(plasma viscosity，PV)和全血黏度(whole blood viscosity，WBV)。

1.3.4PAC-1、CXCL16水平 分別于治療前及治療后抽取2組患者外周靜脈血2 mL送檢；使用單克隆抗體流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量PAC-1水平。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量CXCL16水平。

1.3.5不良反應(yīng)發(fā)生率 比較2組患者在治療期間發(fā)生皮疹、惡心嘔吐及胸悶等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 (n=48)

2.2 NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分

治療前，2組患者NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，觀察組ADL評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較

2.3 血液流變學(xué)

治療前，2組患者FIB、RV、K值、EEP、HCT、ESR、PV及WBV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，觀察組FIB、RV、K值、EEP、HCT、ESR、PV及WBV水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血液流變學(xué)比較

2.4 PAC-1、CXCL16水平

治療前，2組患者PAC-1、CXCL16水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，觀察組PAC-1、CXCL16水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者PAC-1、CXCL16水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組治療后2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.17%;對(duì)照組治療后3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為6.25%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.210，P=0.646)。

3 討論

腦梗死為缺血性腦卒中，多由于動(dòng)脈粥樣硬化致大腦內(nèi)外動(dòng)脈狹窄，或是由于患者腦血管管腔內(nèi)形成血栓阻塞血管進(jìn)而導(dǎo)致患者腦組織缺血缺氧壞死等。有研究顯示[10]，腦梗死多發(fā)生于60歲以上老年人，且其發(fā)病率逐年上升，為社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來了一定的負(fù)擔(dān)。有研究顯示[11]，當(dāng)腦卒中缺血時(shí)間大于5 h患者供血腦組織部位會(huì)出現(xiàn)腦組織壞死，腦梗死周邊部位由于有側(cè)支循環(huán)供血因而常處于“饑餓狀態(tài)-半暗區(qū)”，通常在缺血1 h后會(huì)有半暗區(qū)的出現(xiàn)，然后可持續(xù)數(shù)小時(shí)至24 h，為腦梗死治療爭(zhēng)取了一定的時(shí)間窗，故在腦梗死早期即開始溶栓治療對(duì)患者預(yù)后十分重要。早期積極為患者進(jìn)行溶栓治療，可以盡早開通阻塞的腦血管，改善患者預(yù)后，降低患者致死致殘率[12]。

鏈激酶主要是由溶血性鏈球菌合成的蛋白水解酶，可以極快地開啟纖溶系統(tǒng)進(jìn)而溶解血栓，是人體內(nèi)活化纖維蛋白溶解原有效的成分，是臨床上較早應(yīng)用于溶解血栓的溶栓酶[13]。鏈激酶具有半衰期短、作用時(shí)間快的特點(diǎn)，采用基因重組的方式適當(dāng)延長(zhǎng)鏈激酶的半衰期，增加其藥理作用，但由于鏈激酶主要是由病原性溶血性鏈球菌生成，且具有抗原性，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身纖溶進(jìn)而導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。有研究顯示[15]，在急性腦梗死早期應(yīng)用重組鏈激酶對(duì)患者進(jìn)行溶栓治療可改善患者腦灌注量，較傳統(tǒng)的藥物具有較高的有效率及治愈率。尤瑞克林包括238個(gè)氨基酸，其中的激肽酶作用于激肽原，可有效結(jié)合相應(yīng)受體，激活環(huán)磷酸鳥苷-一氧化氮及環(huán)磷腺苷-前列腺素等多種信號(hào)通路，進(jìn)而有效擴(kuò)張微血管，加速生成新生血管，改善腦部微循環(huán)，加速腦組織能量代謝，遏制血小板聚集，降低腦部血流量，改善腦部炎癥及水腫，降低腦梗死面積，進(jìn)而緩解腦部神經(jīng)功能缺損等[16-17]。本研究中觀察組應(yīng)用尤瑞克林聯(lián)合基因重組鏈激酶治療，相較于對(duì)照組，觀察組具有較好的臨床療效，且ADL評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組。結(jié)果表明，尤瑞克林聯(lián)合基因重組鏈激酶具有良好的臨床療效，且可以改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀及日常生活能力。

在腦梗死期，患者往往會(huì)發(fā)生血小板活化劑血液流變學(xué)指標(biāo)變化，紅細(xì)胞變形能力變差及聚集性加強(qiáng)，血小板黏附率增高[18]。本研究中，觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)在治療后均低于對(duì)照組，表明尤瑞克林聯(lián)合基因重組鏈激酶可有效改善患者的血液流變學(xué)，抑制紅細(xì)胞及血小板聚集，改善腦循環(huán)及患者腦部血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa纖維蛋白原受體-1(PAC-1)為血小板活化的早期標(biāo)志物，與纖維蛋白原相結(jié)合，加速血小板聚集[19]。CXCL16可有效促進(jìn)細(xì)胞增殖，改善細(xì)胞黏附作用，在腦血管疾病中具有一定的意義，在血管動(dòng)脈粥樣硬化中具有一定的決定因素，CXCL16參與調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附程度及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等[20]。治療后觀察組PAC-1、CXCL16水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果表明，尤瑞克林聯(lián)合基因重組鏈激酶可有效抑制血小板聚集及降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善細(xì)胞黏附作用，且安全性高。

綜上所述，尤瑞克林聯(lián)合基因重組鏈激酶具有良好的臨床療效，可以改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀、日常生活能力及血液流變學(xué)，抑制血小板聚集及降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善細(xì)胞黏附作用，且安全性高。