血塞通顆粒治療急性冠脈綜合征頸動脈斑塊的效果

劉紫燕，朱定君

黃石市鄂東醫療集團市中心醫院心血管內科，黃石 435000

頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是缺血性心腦血管疾病的危險因素及病理基礎，CAS斑塊形成是其主要特征，斑塊易損性增加或脫落均可導致血栓形成[1]。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠狀動脈內斑塊不穩或破裂后繼發血栓形成，導致冠脈部分或完全閉塞而發生的急性心肌缺血綜合征，其發病過程涉及血管痙攣、內膜受損、血小板聚集、斑塊破裂以及血栓形成等，頸動脈作為觀察全身大、中動脈的“窗口”，CAS與ACS的發生、發展關系密切[2]。臨床多依靠阿托伐他汀鈣等他汀類調脂藥物調節血脂異常，以降低CAS斑塊的易損性，但效果有限。血塞通顆粒為中藥制劑，具有良好的活血祛瘀、活絡通脈及抑制血小板聚集等作用[3]。本研究對ACS患者在常規應用阿托伐他汀鈣的基礎上，加用血塞通顆粒治療，并從CAS易損性及相關生物標志物變化方面探究其作用及機制，以供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象來自本院門診或住院的ACS患者，符合入選標準102例。納入標準：①符合ACS的臨床診斷標準[4]；②中醫辨證屬于“心脈瘀阻證”[5]；③彩色多普勒超聲診斷儀測量頸動脈內-中膜厚度(carotid artery-media thickness, IMT)≥1.0 mm；④年齡為35～80歲，性別不限；⑤患者自愿參與臨床試驗并配合如期隨訪，具有完整的臨床資料與隨訪資料，且簽署書面知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙者；②合并急性心力衰竭、心肌病及心臟瓣膜性疾病者；③合并風濕性疾病、結締組織疾病、惡性腫瘤、出血性疾病、周圍血管疾病、急慢性感染者；④合并精神疾病者；⑤近3個月內參加其他藥物臨床試驗者，不愿或不能配合本次研究治療、評估者；⑥過敏性體質，或對本研究所用藥物過敏者；⑦處于妊娠期或哺乳期等其他特殊時期者；⑧其他研究者認為不適宜參加本臨床研究者。采用隨機數字表法將患者隨機均分為觀察組與對照組，每組51例。2組患者的性別、年齡、疾病類型及基礎疾病等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

2組患者確診后均參照相關指南給予常規治療，包括心電監護，吸氧，使用抗凝、血小板聚集藥物及針對基礎疾病采取降糖、降壓等治療。對照組口服阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司，規格：20 mg，國藥準字H20093819)，每次20 mg，每日1次。觀察組在對照組治療的基礎上加用血塞通顆粒(昆藥集團股份有限公司，國藥準字Z20113072，規格：每袋1.5 g，含三七總皂苷50 mg)，口服，每次1袋，每日3次，2組均連續用藥12周后評價療效。

1.3 觀察指標

①治療前及治療12周后，采用改良Crouse評分[6]評價斑塊情況，即雙側頸總動脈、頸動脈及其分叉部位、頸內動脈以及頸外動脈各個斑塊的最大厚度之和，再乘以不同斑塊性質對應的權重系數，1分為硬斑，1.5分為混合斑，2分為軟斑或潰瘍斑，最終得分即為改良Crouse評分；采用動態動脈硬化指數(ambulatory arterial stiffness index, AASI)[7]評價硬化情況，采用無創攜帶式袖帶血壓監測儀測量24 h平均收縮壓(systolic pressure, SBP)和舒張壓(diastolic pressure, DBP)，繪制散點圖計算DBP對SBP的線性回歸斜率(k)，AASI=1-k，范圍為0～1，AASI越接近1則表示動脈順應性越低，硬化程度越高。②治療前及治療12周后，采集空腹肘靜脈血3.0 mL，以3 500 r·min-1離心10 min，分離血清，保存于-80 ℃冰箱中。采用日立7600型全自動生化分析儀測定總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平；采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)，采用免疫比濁法檢測血清超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)；檢測血管內皮功能指標，包括血清一氧化氮(nitric oxide, NO)、內皮素-1(endothelin-1, ET-1)、P選擇素(P-selectin, P-Sel)、血栓素B2(thromboxane B2, TXB 2)。③治療前及治療12周后，采集患者空腹肘靜脈血5 mL，置于肝素抗凝管內，采用德國Rheotest公司生產的全自動血流變分析儀檢測血液流變學指標,包括全血黏度(高切與低切)、血漿黏度以及紅細胞壓積。④治療前及治療12周后，采用西門子S3000型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3～9 MHz，測量IMT、CAS斑塊數量、厚度和大小。⑤觀察治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組血脂水平比較

治療前2組各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，2組SBP、DBP、TC、TG及LDL-C與治療前相比均有所下降(P<0.05)，且觀察組TC、TG和LDL-C均低于對照組(P<0.05)；2組HDL-C水平均有所升高，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組血脂水平比較

2.2 2組IMT及CAS指標比較

治療前2組各指標基線值比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，2組的IMT和CAS數量、面積、厚度及AASI、改良Crouse評分均較治療前降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組IMT及CAS數量、面積、厚度比較

2.3 2組炎癥因子水平比較

治療前2組各指標基線值比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，2組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MMP-9水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組炎癥因子水平比較

2.4 2組血液流變學指標比較

治療前2組各指標基線值比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，2組全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及紅細胞壓積均較治療前降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組血液流變學指標比較

2.5 2組血管內皮功能指標比較

治療前2組各指標基線值比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，2組NO水平均升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)；2組ET-1、P-Sel、TXB2水平均降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組血管內皮功能指標比較

2.6 2組不良反應比較

2組用藥期間均未見肝腎功能損傷及過敏反應，觀察組2例患者在初次服藥后有輕微胃腸不適，未采取特殊處理自行緩解，其余患者均未見明顯不良反應。

3 討論

臨床將易破裂或易脫落導致血栓形成的CAS斑塊稱為易損性斑塊，易損性斑塊的破裂與脫落被證實是急性心血管事件發生的主要誘因[8]。他汀類調脂藥物是降低ACS患者心血管事件的主要用藥，其中阿托伐他汀鈣不僅具有降脂作用，還具有一定的抗炎、抗氧化、抗栓及血管內皮功能保護作用[9]。本研究中，對照組采用阿托伐他汀鈣等常規治療后，血脂指標明顯改善，同時，IMT及斑塊數量、面積、厚度及血清炎癥指標等均獲得不同程度的降低(P<0.05)，證實了其對CAS斑塊的控制作用。但單用阿托伐他汀鈣的作用有限，即使劑量翻倍也難以進一步增加其作用，相反可帶來更多的不良反應，如陳君俠等[10]研究顯示，在接受PCI治療的患者中應用大劑量阿托伐他汀(40 mg)，患者胃腸道反應、肝功能異常等不良反應均較常規劑量組有所增加。李曉云等[11]Meta分析顯示，高劑量阿托伐他汀(80 mg)將使冠心病患者的肝不良反應發生風險升高2.39倍。

ACS屬于中醫“心痛”、“胸痹”等范疇，“血瘀”為疾病的主要病理產物，并貫穿疾病始末，這與現代醫學認為的ACS具有血液高凝、血小板聚集等理論高度契合。血塞通顆粒提取自中藥三七，主要活性成分三七皂苷可擴張外周血管及冠狀動脈，降低外周血管阻力，從而降低心肌耗氧量并減緩心率，同時還有增加心肌及腦血流灌注量、降低血脂等作用[12-13]。研究結果顯示，觀察組治療后TC、TG及LDL-C明顯低于對照組，認為加用血塞通顆粒后協同增效，更有利于調節血脂。同時，觀察組治療后IMT及斑塊數量、面積、厚度均低于對照組(P<0.05)，說明血塞通顆粒用于治療ACS能進一步降低斑塊的易損性，發揮抗動脈硬化作用。IMT與Crouse評分是臨床評價CAS程度的常用指標，且被證實與ACS病變程度具有正相關性。鑒于斑塊易損程度與ACS病情密切相關，故本研究采用改良Crouse積分加以修正，并采用AASI動態反映動脈硬化程度[14]。結果顯示，觀察組治療后AASI及改良Crouse積分均低于對照組(P<0.05)，進一步說明血塞通的應用能更好地發揮抗動脈粥樣硬化作用。2組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MMP-9水平均明顯降低，而觀察組降低更明顯(P<0.05)。其中hs-CRP、IL-6、TNF-α是臨床研究較多的心腦血管疾病相關性炎癥因子，被證實與ACS的發生及發展關系密切[15-16]；MMP-9可降解基底膜及血管內皮細胞表面的膠原蛋白而導致血管內皮損傷，誘導微循環障礙，也被證實與ACS的發病有關[17]。由此可見，血塞通顆粒的應用能進一步降低ACS患者的炎癥反應狀態，這對降低斑塊易損性具有重要意義。CAS斑塊的易損性受多因素影響，除慢性炎癥反應外，血管內皮功能損傷、血液高凝等也是其關鍵因素[18]。本研究中，2組治療后反映血液流變學的全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及紅細胞壓積均較治療前降低，且觀察組降低更明顯。與此同時，2組治療后血清NO均升高，ET-1、P-Sel及TXB2水平均降低，且觀察組的降低幅度較對照組更明顯(P<0.05)，其中NO與ET-1參與維持血管內皮功能，其異常表達可反映血管內皮細胞受損；血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)具有縮血管及促血小板聚集作用，在多種心腦血管疾病的發生及發展中具有關鍵性作用；P-Sel過表達可誘導血小板與血管內皮細胞的黏附，誘導血管內皮功能受損，啟動動脈粥樣硬化進程[19-20]。從本研究結果推測，血塞通顆粒的應用能夠通過抑制血小板聚集、保護血管內皮功能等提高抗動脈粥樣硬化作用。這可能與三七具有調節脂類代謝、抑制炎癥反應、保護血管內皮、調節免疫及抗凝血酶活性等作用有關[21]。

綜上所述，血塞通顆粒用于治療ACS能夠抑制CAS的擴大，降低斑塊易損性，且未增加不良反應，其機制可能與其降血脂、抗炎、改善血液流變學及保護血管內皮功能等有關，可用于ACS早期干預治療及二級預防治療。