卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療中晚期非小細胞肺癌的療效

盧 偉，馬西淼，李 禮，林 巍

海口市人民醫院胸部外科，海口 570208

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是高發的肺部惡性腫瘤，常因無明顯癥狀而錯過最佳治療時間[1-2]。對于局部晚期且不可手術切除的NSCLC患者經放化療可獲得長期生存；晚期轉移性NSCLC患者在化療、靶向藥物治療和其他支持性治療下可緩解癥狀，延長生存期[3-4]。阿帕替尼是一種新型分子靶向藥物，能抑制腫瘤血管生成，從而改善預后，延長患者的生存時間[5]。卡瑞利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4, IgG4)型單克隆抗體，可同時針對程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)、程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)及程序性死亡配體2(PD-L2)等靶點，阻斷其之間的相互作用，恢復免疫功能，發揮協同抗腫瘤作用[6-7]。基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的主要功能是重塑細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的動態平衡，其降解Ⅳ型膠原的功能在腫瘤血管化、腫瘤細胞侵襲和遷移方面發揮著重要作用[8]。角質蛋白21-1(cytokeratins 21-1, CYERA21-1)是目前被廣泛應用于檢測肺癌的腫瘤標記物，尤其對NSCLC的診斷具有重要價值[9]。本研究擬通過探討卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療中晚期NSCLC對MMP-9、CYERA21-1的影響，并分析其檢測價值，以期為臨床實現非化療治療NSCLC奠定理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月～2021年6月在本院確診為NSCLC的60例患者，其年齡、性別、吸煙史和體質量指數(BMI)等臨床一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①符合NSCLC診斷標準[10]；②病理檢查確診為中晚期NSCLC；③生存時間≥3個月；④臨床資料完整。排除標準：①表皮生長因子(epidermal growth factor receptor, EGFR)和活性氧(reactive oxygen species, ROS)等驅動基因突變；②心、肝、腎等重要器官功能損失；③精神狀態不佳或認知不足；④合并其他惡性腫瘤；⑤不愿配合者。

1.2 治療方法

患者靜脈滴注卡瑞利珠單抗注射劑(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，規格：200 mg)，3周1次，同時口服甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：0.25 g)，每日1次，餐后0.5 h溫水送服。3周為1個化療周期，共治療9周。

1.3 療效標準

所有患者經3個化療周期治療后，依據實體腫瘤療效評價標準 RECIST 1.1版相關規定評估患者的近期療效和遠期療效[11]，完全緩解(complete remission, CR):病灶完全消失并維持4周以上；部分緩解(partial remission, PR):病灶最大徑及其最大垂直徑乘積和減少>50%并維持4周以上；好轉(minimal response, MR)：病灶最大徑及其最大垂直徑乘積和減少25%～50%，并維持4周以上，無新病灶出現；穩定(stable disease, SD)：病灶縮小<25%或增大少于25%，無新病灶出現；進展(progressive disease, PD):病灶增大超過25%或出現新病灶。按療效標準將患者分為緩解組和未緩解組，緩解組包括完全緩解患者、部分緩解患者和好轉患者，未緩解組包括穩定患者和進展患者。遠期療效指標為中位生存時間、1年生存率、1年無病生存率、2年生存率和2年無病生存率，對每位患者進行為期2年的隨訪，中位生存期即當累積生存率為0.5時所對應的生存時間。

1.4 血清學指標

分別于治療前后在清晨取所有患者空腹靜脈血，離心取上層血清，-70 ℃冰箱保存待測，采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immuno sorbent assay, ELISA)檢測血清MMP-9水平，MMP-9試劑盒購自武漢益普生物科技有限公司；采用化學發光法檢測血清CYERA21-1水平，CYERA21-1試劑盒及全自動電化學發光免疫分析儀均購自瑞士Roche公司。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 不同臨床療效患者血清學指標比較

治療后，緩解組患者血清MMP-9和血清CYERA21-1水平均明顯低于未緩解組(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床療效患者血清學指標比較

2.2 血清MMP-9及CYERA21-1在不同臨床病理指標中的表達

血清MMP-9及CYERA21-1表達水平吸煙和非吸煙患者比較差異無統計學意義(P>0.05)，腫瘤直徑大、病理分級高和腫瘤轉移的NSCLC患者血清MMP-9及CYERA21-1表達水平明顯高于腫瘤直徑小、病理分級低和腫瘤未轉移的患者(P<0.05)。見表2。

表2 血清MMP-9及CYERA21-1在不同臨床病理指標中的表達

2.3 血清MMP-9及CYERA21-1對聯合治療療效的診斷價值

對卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療后患者病情是否緩解進行變量賦值，緩解=0，未緩解=1；血清MMP-9、CYERA21-1和聯合鑒別診斷聯合治療療效的AUC分別為0.769、0.804、0.916。聯合檢測聯合治療療效的特異性和靈敏性更高。見表3和圖1。

表3 血清MMP-9及CYERA21-1對聯合治療療效的診斷價值

2.4 不同血清MMP-9水平患者生存率分析

以中位血清MMP-9水平為基準，將患者劃分為MMP-9高水平(MMP-9>15.08 ng·mL-1)組和MMP-9低水平(MMP-9≤15.08 ng·mL-1)組。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療后，MMP-9高水平患者2年生存率為3.33%，MMP-9低水平患者2年生存率為23.33%。MMP-9低水平患者1、2年生存率和1、2年無病生存率均明顯高于MMP-9高水平患者，MMP-9低水平患者中位生存時間明顯長于MMP-9高水平患者(P<0.05)。見表4。

圖1 血清MMP-9、CYERA21-1及聯合檢測的ROC結果

表4 不同血清MMP-9水平患者生存率分析 (n=30)

2.5 不同血清CYERA21-1水平患者生存率分析

以中位血清CYERA21-1水平為基準，將患者劃分為CYERA21-1高水平(CYERA21-1>4.46 ng·mL-1)組和CYERA21-1低水平(CYERA21-1≤4.46 ng·mL-1)組。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療后，CYERA21-1高水平組患者2年生存率為6.67%，CYERA21-1低水平組患者2年生存率為20.00%。CYERA21-1低水平患者1、2年生存率和1、2年無病生存率均明顯高于CYERA21-1高水平患者，CYERA21-1低水平患者中位生存時間明顯長于CYERA21-1高水平患者(P<0.05)。見表5。

表5 不同血清CYERA21-1水平患者生存率分析 (n=30)

3 討論

肺癌是全球范圍內發病率及死亡率位居首位的惡性腫瘤，其中約85%肺癌患者被診斷為NSCLC，其起病隱匿，早期癥狀不顯著，往往造成患者確診時已發展為中晚期NSCLC，錯過了最佳手術治療時間。國內外對于中晚期NSCLC患者的治療仍以化療方式為主，如使用鉑類化合物等，但鉑類藥物的療效并不樂觀[12-13]。研究顯示[14]，阿帕替尼作為新型分子靶向藥物被應用于多種惡性腫瘤疾病的治療中。卡瑞利珠單抗是一種具有治療功能的免疫檢查點抑制劑，既往研究顯示[15]，卡瑞利珠單抗可有效延長NSCLC患者的無進展生存期，為中晚期NSCLC患者帶來新的希望。

本研究結果顯示，吸煙是NSCLC患者發病危險因素之一。已有研究證實[16]，NSCLC的發生與患者吸煙(一生吸≥100只香煙)或暴露在二手煙環境中有關，是造成肺癌的危險因素，吸煙人群患肺癌的風險比終生不吸煙的人群高10倍，并且風險程度與吸煙量、煙齡和初始吸煙年齡呈正相關。MMP-9以酶原的形式從胞內分泌到胞外，可特異性降解ECM，從而參與腫瘤侵襲和遷移，因而在腫瘤細胞中表達增加[17]。CYFRA21-1主要分布于層狀或鱗狀上皮細胞胞質中，因其極高的敏感度而作為肺癌腫瘤標志物被廣泛應用于臨床，臨床證實，CYFRA21-1在NSCLC鑒別診斷、預后評估及晚期肺癌治療效果監測等方面發揮著重要作用[18]。

本研究結果顯示，NSCLC患者血清MMP-9及CYERA21-1水平明顯較高，說明MMP-9和CYERA21-1水平可作為血清學指標初步判斷是否患有NSCLC。同時，本研究結果顯示，NSCLC患者血清MMP-9及CYERA21-1表達水平與患者腫瘤大小、病理分級、遠端轉移和淋巴結轉移等臨床病理特征息息相關，其水平越高表示患者病情緩解情況越差，說明臨床亦可以將MMP-9及CYERA21-1用于對患者病情進展的評估和治療后的療效監測中。本研究結果顯示，MMP-9、CYERA21-1低水平患者1、2年生存率和1、2年無病生存率均明顯高于MMP-9、CYERA21-1高水平患者，MMP-9、CYERA21-1低水平患者中位生存時間明顯長于MMP-9、CYERA21-1高水平患者，說明血清MMP-9和CYERA21-1水平可作為預后評估的標志，用以預測患者遠期療效。既往研究顯示[19-20]，血清MMP-9和CYERA21-1水平可作為臨床標志物，為接受化療的中晚期NSCLC患者臨床療效提供參考。MMP-9能分解呼吸道和肺內的結構復合物，參與呼吸道和肺重建。血清CYFRA21-1水平與年齡、性別、吸煙史等因素無關，同時肺炎、肺結核等疾病一般不會引起其水平升高，其高特異度的特點使CYFRA21-1被視為優秀的腫瘤標志物，通過對其水平高低變化來評估患者治療療效或追蹤早期復發。研究證明[21]，血清CYFRA21-1高水平提示疾病處于進展期和預后不良，治療成功的標志是血清CYFRA21-1水平迅速下降，若治療后復發則表現為血清CYFRA21-1水平下降后升高。

本研究結果顯示，血清MMP-9、CYERA21-1及聯合鑒別診斷聯合治療療效的AUC分別為0.769、0.804、0.916。MMP-9、CYFRA21-1單項檢測結果呈現出靈敏度較高、特異度稍低的特點，說明單項檢測易出現假陽性，造成誤診，不利于治療后療效評估。而聯合檢測大幅提高了診斷靈敏度和特異度，說明聯合檢測可彌補單項檢測的不足，更能準確反應患者治療后的臨床療效。

綜上所述，由于血清MMP-9和CYERA21-1水平與NSCLC臨床病理特征密切相關，因此中晚期NSCLC患者接受卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療后，血清MMP-9和CYERA21-1水平下降說明治療起到緩解作用，可通過血清MMP-9和CYERA21-1水平客觀評估患者的臨床療效。