阿貝西利藥物的研究進展

王業滌 劉艷佳 陳 博 王博

(佳木斯大學附屬第一醫院 腫瘤科，黑龍江 佳木斯 154003)

阿貝西利是經FDA批準上市的新型細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑，可通過抑制細胞周期來阻斷惡性細胞的增生和繁殖，于2020年12月29日被批準進入中國市場。很多研究證實，阿貝西利可以有效提高有復發高風險的激素受體陽性(HR+)早期乳腺癌患者無浸潤性腫瘤復發生存率。

1 阿貝西利合成的研究進展

阿貝西利(abemaciclib)，化學名為N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-異丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，化學結構式如圖1，該藥物的合成和工藝改進是近年來研究的熱點之一。

圖1 阿貝西利化學結構式

阿貝西利的合成一般采用偶聯雜化反應，反應路線較長，原料成本高，且合成中使用大量的三氯氧磷，產生的廢水毒性較大，環保問題嚴重。因此，國內有學者對阿貝西利的合成進行了改進。

山東大學郭永真[1]在查閱大量文獻的基礎上，對阿貝西利的合成路線進行了研究，并分析了現有合成路線的優缺點，優化了原路線中存在的明顯有缺陷的反應，在分析逆合成的基礎上，設計了新的合成路線和中間體，同時對芳雜環N-芳基化反應進行了探索嘗試。郭永真優化了環合反應，將該步收率提高了約20%；通過篩選配體和催化劑，使得芳基硼基化反應收率提高了14%；嘗試了環保的光催化反應，將該步收率提高了30%；路線最后一步嘗試了Buchwald-Hartwig反應，用芳香親核取代優化反應，為后續芳雜環N-芳基化的深入研究打下基礎。設計合成11個草酰胺配體，篩出配體L72，最終的收率與原路線的差不多，但更環保、經濟。

江南大學藥學院顧恩科等[2]對阿貝西利的合成路線進行優化，以5-甲基吡啶-2-胺作為原料，通過4步化學反應(Boc保護、NBS溴代、氨基取代和脫Boc)，得到中間體5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺。用5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺和6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成目標產物阿貝西利。這個合成方法避免了液氨和氧化亞銅的使用，反應的安全性得到了提高，反應操作也更簡單。另外，采用了廉價的2-丙胺為原料，降低了生產成本。目標產物后處理用結晶取代柱色譜分離，提高了反應收率，最后總收率為37%，較以前路線收率提高了11%。

2 阿貝西利的作用機制

細胞周期蛋白和CDK在調節細胞周期不同階段(G1、S、G2和M期)的進程中是必不可少的，起著重要作用。CDK是絲氨酸/蘇氨酸激酶，他們被激活后，進行底物磷酸化，釋放轉錄因子E2F，E2F促進許多與DNA合成有關的基因開始轉錄，使細胞通過G-S調控點，一旦越過G期，細胞周期進行就有了自主性。CDK4和CDK6主要與D型細胞周期蛋白(如細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白D2和細胞周期蛋白D3)結合形成細胞周期蛋白-CDK復合物，CDK抑制劑與CDK結合，從而抑制CDK的催化活性，使pRb不能磷酸化，從而抑制轉錄因子E2F的釋放，導致進入S期所需蛋白合成不足，使細胞不能通過G-S調控點而停留于G期。阿貝西利作為CDK4/6抑制劑，聯合抗雌激素治療，顯著改善了晚期乳腺癌的無進展生存期。改變了激素受體陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性晚期乳腺癌患者的治療前景。CDK4/6抑制劑通過細胞周期停滯在G1期誘導細胞抑制，從而導致生長抑制。然而，阿貝西利的臨床前模型表明它可以誘導腫瘤細胞死亡和消退，而不是單獨的細胞周期停滯。一項研究證明，在Ⅰ期研究中使用阿貝西利單藥治療，可以減小腫瘤大小，而不是簡單地抑制包括乳腺癌在內的實體瘤的生長。基于這些結果，阿貝西利單藥被認為具有除了誘導G1細胞周期停滯之外的其他作用機制。在腫瘤方面，阿貝西利表現出對多種腫瘤的顯著療效[3]。

3 阿貝西利的功效及應用研究

阿貝西利是CDK4/6抑制劑，用于激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的乳腺癌患者。阿貝西利聯合免疫治療、內分泌治療的臨床方案也正在研究中，也有很多研究針對頸部鱗狀細胞癌及非小細胞肺癌等。

阿貝西利作為CDK4/6抑制劑對許多腫瘤表現出顯著活性。它能精準地抑制乳腺癌細胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻斷Rb磷酸化，阻滯細胞周期進程，從而抑制乳腺腫瘤細胞增殖。同時，CDK4/6抑制劑抑制雌激素受體上游信號通路的表達，阿貝西利聯合內分泌治療，對抗腫瘤起到了協同增效的作用，并且可以達到延緩和逆轉內分泌耐藥的作用。2021年治療激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應用中指出，基于大量的CDK4/6抑制劑的臨床研究數據，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群或CDK4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)可以作為一線或二線及以上治療，均可大幅度降低疾病進展或死亡風險，不良反應可控，化療和單藥內分泌治療僅作為備選的傳統治療方案。也有研究證明阿貝西利與吉西他濱聯合使用顯示出了附加的抗腫瘤活性。最近，還報道了一種有前途的抗食管腺癌活性。如前所述，阿貝西利顯示出更廣泛的抑制作用。事實上，禮來公司的原始專利聲稱CDK4/6抑制劑還具有額外的抗PIM-1激酶效力，可以推測它在PIM-1激酶高表達的前列腺癌、間皮瘤和骨肉瘤中也有一定的療效。在一項研究中，與阿貝西利單藥治療相比，在阿貝西利中加入他莫昔芬沒有顯著改善無進展生存時間，但證實了阿貝西利在分泌難治性轉移性乳腺癌中的單藥活性。對于它容易出現的不良反應腹瀉，減少劑量和止瀉藥通常可控制，并同時保持療效[4]。

4 結語

阿貝西利藥物研究前景廣泛，未來將有更多更好的合成這種藥物的方法，同時，這種藥物也會有更廣闊的應用前景。