骨骼肌影響膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

黃鈺穎，閔紅巍，2*，劉克敏，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京 100068；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)康復(fù)科，北京 100068)

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變及關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨骨質(zhì)增生為特征的退行性關(guān)節(jié)疾病，并伴隨著肌肉結(jié)構(gòu)、功能、質(zhì)量的改變。伸膝無(wú)力也被認(rèn)為是KOA的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，可影響關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致KOA患者疼痛和功能下降。在2020版中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理臨床實(shí)踐指南[1]中，運(yùn)動(dòng)治療被推薦為OA疼痛管理的核心部分之一。但目前骨骼肌在KOA病理生理學(xué)中的作用機(jī)制尚不清楚，因此深入了解KOA患者骨骼肌結(jié)構(gòu)與功能的改變及其作用機(jī)制有助于早期開(kāi)展針對(duì)性的干預(yù)措施，以防止疾病的進(jìn)一步惡化。本綜述從骨骼肌的細(xì)胞分子水平、組織結(jié)構(gòu)水平、功能水平三個(gè)方面，探討骨骼肌對(duì)KOA病理生理學(xué)改變的影響及其機(jī)制，為KOA的研究和防治提供思路。

1 細(xì)胞分子水平上骨骼肌對(duì)KOA的影響

隨著肌肉收縮，骨骼肌可以釋放某些肌源性細(xì)胞因子，如肽和生長(zhǎng)因子[2]，從而在分子水平上以旁分泌機(jī)制與滑膜、脂肪、軟骨和骨骼相互作用，并發(fā)生相應(yīng)變化。骨骼肌可釋放胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)-1、鳶尾素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育[3]。但目前尚無(wú)研究提示肌源性細(xì)胞因子是否參與KOA關(guān)節(jié)周?chē)琴|(zhì)增生過(guò)程。此外，肌源性細(xì)胞因子還可能參與軟骨代謝過(guò)程。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鳶尾素能降低軟骨的侵蝕和減輕滑膜炎，進(jìn)而改善患肢的步態(tài)特征[4]。不僅如此，還有研究發(fā)現(xiàn)與肌肉細(xì)胞共培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞不僅可以抵抗OA發(fā)病過(guò)程中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α誘導(dǎo)的膠原蛋白破壞，而且顯著增強(qiáng)生成軟骨重要成分(Ⅱ型膠原蛋白)的能力[5]。Rainbow等[6]的研究表明肌源性細(xì)胞因子可直接在mRNA水平上消除了IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)的炎癥表達(dá)，降低促炎細(xì)胞因子的軟骨破壞力。但還需要進(jìn)一步的人體研究來(lái)證實(shí)肌源性細(xì)胞因子在KOA發(fā)生過(guò)程中調(diào)節(jié)軟骨代謝的潛能。

2 組織結(jié)構(gòu)水平上骨骼肌對(duì)KOA中的影響

KOA的發(fā)生發(fā)展與骨骼肌密不可分，骨骼肌可影響KOA的進(jìn)程，也可隨著KOA的進(jìn)展而發(fā)生相應(yīng)的變化。骨骼肌由慢收縮(Ⅰ型)和與快收縮(Ⅱa型、Ⅱb型和Ⅱx型)組成，大多數(shù)人骨骼肌中只存在Ⅰ型、Ⅱa型和Ⅱx型。一般來(lái)說(shuō)，混合纖維即共同表達(dá)Ⅱa型和Ⅱx型(Ⅱa/x型)的肌纖維，表明肌肉健康狀況不佳，可能存在肌肉功能受損[7]。有研究發(fā)現(xiàn)早、中期KOA患者Ⅰ型纖維較少、Ⅱa/x型混合纖維增多[8]，晚期KOA患者的股外側(cè)肌中混合纖維的比例增高[9]。但Noehren等[7]認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎患者肌纖維類(lèi)型比例變化可能僅影響次極量運(yùn)動(dòng)，并不一定影響功能，因?yàn)橹灰赏鈧?cè)肌中存在約50%的Ⅰ型肌纖維即為健康狀態(tài)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)股內(nèi)側(cè)肌纖維數(shù)量的減少和纖維類(lèi)型的改變與股四頭肌無(wú)力和KOA疼痛有關(guān)[10]。目前介導(dǎo)纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)變的病理機(jī)制仍在進(jìn)一步探索中，然而，明確纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)變是早期疾病病理過(guò)程導(dǎo)致的結(jié)果，還是為KOA發(fā)病過(guò)程因廢用而出現(xiàn)的病理改變，對(duì)于早期針對(duì)性的指導(dǎo)治療KOA患者肌肉缺陷，改善預(yù)后尤為關(guān)鍵。

雖然肌纖維的收縮成分(如肌球蛋白重鏈)是決定肌肉整體功能的基礎(chǔ)，但OA患者骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)異常的膠原沉積也會(huì)限制肌肉的再生能力，并影響股四頭肌強(qiáng)度。衛(wèi)星細(xì)胞作為細(xì)胞外基質(zhì)中的一種肌肉干細(xì)胞，在骨骼肌損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)KOA患者衛(wèi)星細(xì)胞密度顯著降低，且衛(wèi)星細(xì)胞密度與肌肉總膠原含量呈負(fù)相關(guān)[7]。Hanssen等[11]的研究顯示增加健康人下肢肌肉訓(xùn)練量可增加肌肉衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量。而肌肉力量訓(xùn)練是否能夠同樣提升KOA患者的肌肉衛(wèi)星細(xì)胞密度，以及逆轉(zhuǎn)或減緩細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白的沉積目前均尚不明確，也需進(jìn)一步研究。

肥胖作為KOA的一個(gè)關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，可通過(guò)增加關(guān)節(jié)的機(jī)械負(fù)荷對(duì)KOA病理生理學(xué)產(chǎn)生影響[12-13]。隨著機(jī)體的衰老、肌肉減少或骨質(zhì)疏松，肌肉中脂肪組織所占的比例越大，肌肉質(zhì)量越低，肌肉力量越弱，并且股四頭肌內(nèi)脂肪浸潤(rùn)比例與KOA的癥狀和結(jié)構(gòu)嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。此外，脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，還會(huì)分泌炎癥細(xì)胞因子(如IL-1b)和脂肪因子(如瘦素)，并參與KOA的發(fā)病過(guò)程[12]。有趣的是，有研究猜測(cè)肌源性細(xì)胞因子或許可以抵消脂肪組織釋放的促炎因子的有害影響，并維持整個(gè)身體的穩(wěn)態(tài)[15]。

3 在功能水平上骨骼肌對(duì)KOA的影響

3.1 肌力 目前關(guān)于KOA患者肌肉特性的研究主要集中于股四頭肌。股四頭肌是膝關(guān)節(jié)的減震器和關(guān)節(jié)穩(wěn)定器，能夠在負(fù)重和運(yùn)動(dòng)時(shí)保護(hù)關(guān)節(jié)表面。伸膝無(wú)力會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)機(jī)械應(yīng)力發(fā)生改變，從而增加了KOA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析研究表明，隨訪(fǎng)2.5～14.0年伸膝無(wú)力的人群中出現(xiàn)癥狀性KOA的總體風(fēng)險(xiǎn)與KOA患病的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。除股四頭肌無(wú)力外，也有其他研究表明KOA發(fā)病過(guò)程中下肢運(yùn)動(dòng)鏈中的其他肌肉也有不同程度力量下降。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在45～70歲單側(cè)受累的KOA患者中，患側(cè)踝關(guān)節(jié)外翻、髖關(guān)節(jié)外旋和內(nèi)旋肌力減弱最為明顯，而并非伸膝肌力[17]。

肌肉強(qiáng)度與KOA患者癥狀、膝關(guān)節(jié)功能都存在較強(qiáng)的相關(guān)性。近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)表明，通過(guò)增強(qiáng)股四頭肌力量，可減輕KOA患者膝關(guān)節(jié)的疼痛癥狀，并可提高步行能力[18]。Chang等[19]發(fā)現(xiàn)KOA患者髖外展肌力在基線(xiàn)水平每增加0.1 Nm/kg，2年后膝關(guān)節(jié)退行性改變的風(fēng)險(xiǎn)降低17%～20%，5年后功能和殘疾預(yù)后不佳的風(fēng)險(xiǎn)降低6%～9%。同時(shí)，髖外展肌力量越大，2年后膝關(guān)節(jié)退行性改變的程度、5年后功能和殘疾預(yù)后不佳的風(fēng)險(xiǎn)越小。多項(xiàng)RCT研究[20-21]也證實(shí)持續(xù)4～12周的髖關(guān)節(jié)強(qiáng)化訓(xùn)練可在短期內(nèi)緩解疼痛并提升功能。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述對(duì)相關(guān)RCT研究進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)進(jìn)行股四頭肌鍛煉相比，股四頭肌聯(lián)合髖關(guān)節(jié)強(qiáng)化訓(xùn)練可使患者獲得更明顯的疼痛緩解和功能改善[22]。

除與膝關(guān)節(jié)癥狀及功能存在顯著相關(guān)性外，股四頭肌肌力下降也會(huì)引起髕股關(guān)節(jié)排列失調(diào)及負(fù)荷異常，進(jìn)而可能推動(dòng)KOA的進(jìn)程[23]。一項(xiàng)多中心的前瞻性隊(duì)列研究也證實(shí)股四頭肌無(wú)力會(huì)增加女性髕股關(guān)節(jié)外側(cè)軟骨損傷的風(fēng)險(xiǎn)[24]。最新的薈萃分析研究顯示無(wú)論是脛股還是髕股間隙，伸膝肌肉強(qiáng)度下降都會(huì)增加軟骨丟失的風(fēng)險(xiǎn)，但這二者關(guān)系并不顯著[25]。既往也曾有薈萃分析指出伸膝肌強(qiáng)度的降低會(huì)增加髕股關(guān)節(jié)退化風(fēng)險(xiǎn)[26]，但與目前的證據(jù)存在矛盾。可以明確的是KOA患者下肢存在不同程度的肌肉力量下降，但肌力是否可以作為減少KOA發(fā)生或延緩疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，仍需進(jìn)一步研究。

3.2 肌肉激活模式 目前研究發(fā)現(xiàn)KOA患者存在異常的肌肉激活模式。Smith等[27]的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，與無(wú)癥狀的KOA患者相比，有癥狀KOA患者行走時(shí)和站立時(shí)外側(cè)腘繩肌和股四頭肌肌肉激活明顯增加。此外，對(duì)不同日常活動(dòng)(如行走、上下樓梯、坐到走)的肌電活動(dòng)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)關(guān)節(jié)承受較大負(fù)荷(如上樓梯)時(shí)肌肉共激活程度更高。且無(wú)論在進(jìn)行何種活動(dòng)，膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外側(cè)肌的共激活均高于腘繩肌和股四頭肌共激活[28]。這種主動(dòng)肌和拮抗肌協(xié)調(diào)收縮(即肌肉協(xié)同激活)的模式被認(rèn)為是KOA患者進(jìn)行活動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)穩(wěn)定、負(fù)荷分配和運(yùn)動(dòng)控制的主要機(jī)制[28]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)這種異常激活模式可能受到臨床癥狀的影響。一項(xiàng)橫斷面研究認(rèn)為有癥狀的KOA患者在站立時(shí)激活外側(cè)腘繩肌可減輕膝關(guān)節(jié)脛股內(nèi)側(cè)疼痛[29]。黃萍等[30]的研究結(jié)果顯示單側(cè)KOA患者患側(cè)行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛及關(guān)節(jié)功能明顯改善，但較健側(cè)相比，患側(cè)下肢肌肉肌電活動(dòng)仍未恢復(fù)至正常水平，這可能是與患者長(zhǎng)期疼痛下習(xí)得的異常步態(tài)在術(shù)后未能得到糾正有關(guān)。Liang等[31]采用反重力跑步機(jī)對(duì)1例KOA急性發(fā)作患者進(jìn)行2周的康復(fù)訓(xùn)練，該患者除膝關(guān)節(jié)疼痛和下肢行走能力得到改善外，其治療后的股直肌、半腱肌和股二頭肌的肌肉激活幅度較治療前均有不同程度的提升。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)KOA患者步態(tài)模式的膝關(guān)節(jié)內(nèi)收力矩越小，越能增加肌肉的協(xié)同收縮指數(shù)，從而減小膝關(guān)節(jié)的負(fù)荷[32]。此外，也有證據(jù)表明在步行周期的站立階段減少下肢內(nèi)側(cè)肌肉協(xié)同收縮的持續(xù)時(shí)間和幅度或許可減少脛骨內(nèi)側(cè)軟骨的丟失[33]。綜上所述，KOA患者即使是膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后仍會(huì)存在異常肌肉激活模式，步態(tài)訓(xùn)練或其他康復(fù)訓(xùn)練手段也許可改變這種異常模式，但也需要進(jìn)一步明確受損的肌肉激活與癥狀和結(jié)構(gòu)進(jìn)展之間的關(guān)系，從而指導(dǎo)更精準(zhǔn)的康復(fù)訓(xùn)練。

4 總結(jié)與展望

骨骼肌作為關(guān)節(jié)功能的基礎(chǔ)，在KOA發(fā)病過(guò)程中可從細(xì)胞分子、組織結(jié)構(gòu)及功能三個(gè)方面發(fā)生變化，最終影響KOA患者的癥狀和功能。大量研究證實(shí)肌肉力量訓(xùn)練在改善關(guān)節(jié)功能、緩解疼痛的同時(shí)，有助于延緩KOA的進(jìn)程[22，34-35]。最新研究表明，體育鍛煉可以通過(guò)調(diào)節(jié)表觀遺傳機(jī)制對(duì)肌肉的穩(wěn)態(tài)和力的產(chǎn)生在衰老過(guò)程中發(fā)揮有益的影響[36]，但目前尚無(wú)研究表明運(yùn)動(dòng)療法同樣能通過(guò)調(diào)節(jié)表觀遺傳機(jī)制對(duì)KOA患者產(chǎn)生影響，仍需深入探索運(yùn)動(dòng)療法背后有益影響的作用機(jī)制。此外，目前關(guān)于KOA患者骨骼肌的研究多集中于肌力及肌肉激活等肌肉功能方面，而對(duì)于骨骼肌結(jié)構(gòu)或細(xì)胞分子變化的相關(guān)臨床研究較少，需要更多研究全面探索骨骼肌在KOA發(fā)病過(guò)程中的改變及作用，有助于進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。

目前關(guān)于KOA患者運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的研究愈發(fā)受到重視。最新的臨床試驗(yàn)薈萃分析表明，當(dāng)膝伸肌力量提升30%～40%，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練才可能對(duì)KOA產(chǎn)生的疼痛和殘疾發(fā)揮有益的效果[37]。但最新的RCT研究結(jié)果表明相較于低強(qiáng)度力量訓(xùn)練(從單次能夠舉起的最大力量的30%～40%開(kāi)始)，對(duì)輕中度膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行高強(qiáng)度力量訓(xùn)練(從75%的單次能夠舉起的最大力量開(kāi)始，并且每周力量逐漸遞增)并不能顯著減輕膝關(guān)節(jié)疼痛[38]。因此選擇合適的運(yùn)動(dòng)的類(lèi)型、持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)頻率和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)于提高KOA患者訓(xùn)練效果及依從性格外重要。并且因?yàn)閭€(gè)體差異的存在，若能通過(guò)規(guī)范化流程制定出個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)處方，也許能在一定程度上提升運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的療效，從而使患者更加獲益。