糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎小球疾病的研究進展

王夢瑩，馬坤嶺

(東南大學附屬中大醫(yī)院 腎內(nèi)科，東南大學 腎臟病研究所，江蘇 南京 210009)

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)是受下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)調(diào)控，由腎上腺皮質(zhì)釋放的類固醇激素，其分布在全身各個組織器官，幾乎能夠作用于體內(nèi)每個器官和組織，參與維持和調(diào)節(jié)人體生理穩(wěn)態(tài)。GC作為類固醇激素核受體家族中的主要成員之一，同時也是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，主要通過與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結(jié)合發(fā)揮作用，進而轉(zhuǎn)錄調(diào)控多種基因的表達。因此，GR在與其配體GC結(jié)合后，進一步通過與DNA反應元件直接結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用促進或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。

腎臟病的發(fā)病機制多與機體免疫功能異常相關(guān)，延緩腎臟功能損害的進展及改善腎臟病患者的預后是腎臟病激素治療的主要目標，因此，免疫抑制類藥物在腎臟病的治療中具有十分重要的地位[1]。長期使用糖皮質(zhì)激素治療受到激素相關(guān)不良反應及激素耐藥的限制。因此，謹慎、正確、合理是GC使用的主要原則，有助于提高其療效、減少不良反應。作者將對近年相關(guān)的研究進行綜述，探討激素在慢性腎臟疾病治療中的作用，為GC在兒童及成人腎臟疾病中的合理應用提供借鑒和幫助。

1 GC在腎臟病中的作用機制

1.1 GC的藥理作用及機制

GC是調(diào)節(jié)許多生理過程的主要應激激素，其合成衍生物在臨床上被廣泛使用。GC的藥理作用十分廣泛且復雜，不同的給藥方案和劑量會產(chǎn)生不同的治療作用。在生理劑量下，GC主要對機體的物質(zhì)代謝產(chǎn)生影響[2]。在超生理劑量下，GC還具有除了代謝之外的其他藥理作用，即抗炎、免疫抑制、抗過敏、抗休克等治療作用。研究[3]表明，GC可能通過經(jīng)典基因組效應和非基因組效應兩種主要機制發(fā)揮作用。經(jīng)典的基因組作用機制由其受體GR介導。在沒有GC的情況下，GR主要存在于細胞質(zhì)中，與多種伴侶蛋白形成復合物，能夠使受體維持高親和力結(jié)合GC的構(gòu)象。此外，該GR復合物含有許多其他組分，包括伴侶蛋白(HSP90、HSP70)、結(jié)合HSP90的免疫蛋白(通常為FKBP51或FKBP52)及非受體酪氨酸激酶包括c-Src，它們對調(diào)節(jié)GR活性起著至關(guān)重要的作用[4]。結(jié)合GC后，GR發(fā)生構(gòu)象變化，導致伴侶蛋白解離，暴露出核定位序列，并使受體易位進入細胞核[5]。細胞核中的GR與多種共激活因子和共抑制因子相互作用，以誘導或抑制數(shù)千種基因的表達。GR可通過直接結(jié)合被稱為糖皮質(zhì)激素反應元件(glucocorticoid response elements，GREs)的DNA特定序列和(或)與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生物理相互作用來改變基因轉(zhuǎn)錄。

GC發(fā)揮作用的分子機制還包括非基因組效應。GC作用于細胞膜被認為是不同于GR基因組效應的機制，它可以改變細胞膜中陽離子的轉(zhuǎn)運，并促進線粒體質(zhì)子漏[6]，這種非基因組效應似乎不需要蛋白質(zhì)合成，并且能夠在GR活化的數(shù)秒到數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生。例如，在胸腺細胞中，活化的GR可移位至線粒體并調(diào)節(jié)胸腺細胞的凋亡[7]。最近有報道稱，GR介導的膜結(jié)合形式的非基因組效應，能夠通過調(diào)節(jié)T細胞受體介導的信號傳導，以及神經(jīng)祖細胞的增殖分化，進一步調(diào)控機體的細胞免疫[8]。GC與GR的結(jié)合不僅可以激活受體，還能夠釋放參與次級信號級聯(lián)的輔助蛋白。例如，非受體酪氨酸激酶c-Src可參與GC的非基因組作用。當c-Src從GR復合物中釋放時可激活多個激酶級聯(lián)反應，導致膜聯(lián)蛋白-1的磷酸化，抑制細胞溶質(zhì)磷脂酶A2活性，以及抑制花生四烯酸的釋放[9]。因此，GC在發(fā)揮生物學效應時，除了經(jīng)典的基因組途徑，非基因組途徑這一過程中也扮演著重要的角色，基因組與非基因組兩種效應可能同時發(fā)揮作用。然而關(guān)于GC的非基因組效應的研究較少，在未來可能是激素相關(guān)研究的重要領(lǐng)域。

1.2 GC的腎臟保護機制

免疫功能異常是多種腎臟病的主要原因，雖然GC廣泛應用于多種腎臟病的治療，尤其是原發(fā)性腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)，但具體的作用機制尚不清楚。越來越多的證據(jù)表明足細胞損傷和丟失在許多腎臟疾病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[10-12]，GC仍然是這些腎小球疾病的首選治療方法。

GR以及主要的GR轉(zhuǎn)錄輔因子可在足細胞中表達，在GC治療后，可在足細胞中觀察到一種復雜且差異調(diào)節(jié)的基因表達[13-14]。足細胞作為終末分化的細胞位于腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)的外表面，是腎小球濾過屏障的重要組成部分，在維持腎小球濾過屏障的結(jié)構(gòu)和功能完整方面起著至關(guān)重要的作用。足細胞功能受損會導致蛋白尿，造成腎功能進一步惡化[14-15]。GC對足細胞的影響涉及很多因素，包括調(diào)節(jié)足細胞基因的激活和抑制，以及影響足細胞中細胞因子的產(chǎn)生，調(diào)控足細胞形態(tài)、細胞骨架特征、運動及凋亡等。

首先，GC可直接抑制足細胞中細胞因子的產(chǎn)生。足細胞能夠分泌免疫應答相關(guān)的細胞因子，如白介素(interleukin，IL)-6、IL-8和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β[16]。地塞米松(dexamethasone，Dex)可下調(diào)多種促炎基因，從而抑制多種炎癥細胞因子的產(chǎn)生，在NS中呈現(xiàn)出抗炎作用。其次，維持足細胞骨架穩(wěn)定對于腎小球濾過的正常功能至關(guān)重要，足細胞骨架破壞與蛋白尿發(fā)生機制相關(guān)[17]。而GC可影響足細胞的功能、形態(tài)及運動,進而減少蛋白尿的發(fā)生。對人類足細胞RNA測序的分析表明，Dex對足細胞細胞骨架的影響可能包括肌動蛋白絲和微管的調(diào)節(jié)，這些結(jié)構(gòu)具有維持細胞結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性的作用[18]。足細胞中CD80的表型改變可導致肌動蛋白重組、足細胞功能障礙和蛋白尿的發(fā)生，Dex可阻斷CD80表達上調(diào)，進而減少蛋白尿[19]。另外，瞬時受體電位通道(transient receptor potential channel，TRPC)6是足細胞正常功能所必需的離子通道，TRPC6過表達的足細胞可能導致裂孔隔膜功能障礙和蛋白尿。Dex可通過與受體結(jié)合來穩(wěn)定TRPC6的表達，并通過阻斷TRPC6信號通路，保持裂孔隔膜的結(jié)構(gòu)和功能完整性，并在減少蛋白尿機制中發(fā)揮重要作用[20]。

足細胞的凋亡是影響腎小球疾病進展的重要因素之一。研究表明GC能夠調(diào)控足細胞的凋亡，Dex能夠增強足細胞抗凋亡蛋白活性并抑制促凋亡蛋白活性[21]。在局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS)動物模型[22]中，作者發(fā)現(xiàn)強的松可通過增加足細胞的數(shù)量來促進腎小球的修復和FSGS的轉(zhuǎn)歸。除此之外，GCs還可通過降低IL-6、IL-8和細胞周期蛋白激酶抑制劑p21的水平抑制足細胞凋亡[23]。此外，GC能夠影響足細胞相關(guān)的基因表達。在針對人和大鼠足細胞的研究中，Dex通過抑制cGMP-PKG途徑中的環(huán)磷酸鳥苷分解肌動蛋白，從而穩(wěn)定肌動蛋白的細胞骨架并直接保護足細胞免受嘌呤霉素氨基核苷誘導的凋亡[24]。這一過程抑制了腎臟中原位循環(huán)免疫復合物的補體激活，并防止了進一步的足細胞損傷和由足細胞產(chǎn)生的介質(zhì)引起的蛋白尿。這些機制有力地支持了GC在臨床腎臟病治療中的作用。

Krüppel樣因子(Krüppel-like factors，KLFs)是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在腎小球和腎間質(zhì)細胞中高表達，足細胞中KLF15的缺失增加了腎臟損傷的易感性[25-26]。KLF15基因是GC的早期靶基因，其在腎臟功能中起著關(guān)鍵作用，可通過調(diào)控細胞骨架蛋白的基因表達發(fā)揮保護足細胞的作用。用Dex體外處理小鼠和人足細胞可提高GR與KLF15啟動子的結(jié)合親和力，也能夠使KLF15表達水平增加，而小鼠足細胞中KLF15的缺失則削弱了GCs的有益作用，導致肌動蛋白細胞骨架的穩(wěn)定性降低和足細胞損傷的增加[27]。這些結(jié)果提示，GC可能通過增加KLF15的表達對損傷后的足細胞發(fā)揮有益作用。足細胞是否表達KLF15，與GC治療腎臟損傷的效果密切相關(guān)。

此外，GC在表觀遺傳學機制也發(fā)揮著重要的作用。GC可能通過改變microRNA(miRNA)的表達來誘導其對足細胞的保護作用。miRNA-30的持續(xù)表達可通過足細胞中的GCs實現(xiàn)[13]。miR-30家族，包括miR-30a、-30b、-30c和-30s等在足細胞中顯著表達，在足細胞生理和發(fā)病機制中起調(diào)節(jié)作用。其中，miR-30s可通過下調(diào)促凋亡的p53和Notch1信號通路保護足細胞，miR-30s的缺失則可減輕足細胞損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明miRNA-30s通過靶向Notch1和p53保護足細胞，而miRNA-30s的丟失則促進了足細胞的損傷。因此， miR-30的持續(xù)表達可能是GC治療腎小球疾病的新機制。

2 GC在腎臟病中的臨床應用

2.1 微小病變性腎病(MCD)

MCD是兒童原發(fā)性NS最常見的組織學類型。因此，臨床醫(yī)生通常根據(jù)經(jīng)驗對兒童患者使用GC治療，僅在GC抵抗時進行腎活檢。MCD僅占成人NS的10%～15%[28]，大部分患者尤其是較年輕的患者，可在幾個月內(nèi)獲得完全緩解。對于NS的管理，多項指南均以GC作為初始治療藥物[1, 29]。

關(guān)于激素治療療程，有兩項臨床隨機對照試驗(randomized control trial，RCT)[30-31]結(jié)果表明，延長激素療程對于NS患者并無明顯益處。另一項RCT結(jié)果顯示，當標準潑尼松龍治療的初始療程從8周延長至16周時，患者臨床療效未得到改善，嚴重不良事件發(fā)生情況無差異。但在一定程度上，延長療程能夠提高患者生活質(zhì)量，并減少了醫(yī)院就診及住院次數(shù)，具有一定的經(jīng)濟效益。此外，關(guān)于縮短GC療程能否給患者帶來益處尚需進一步研究。而成人MCD的治療多是參考兒童標準治療方案，相對而言，關(guān)于成人MCD的研究存在樣本量小或數(shù)量較少等問題。少數(shù)RCT和多項觀察性研究多采用不同的治療方案，許多研究并未具體說明各治療組的減量方案，關(guān)于延長初始激素治療時間能否降低復發(fā)風險及改善臨床結(jié)局也亟待討論，因此最佳的初始方案仍不明確。總的來說，多項指南推薦無激素使用禁忌患者首先按照標準激素治療方案進行治療，雖然建議治療MCD應每日口服激素，但具體治療方案應根據(jù)患者病情及特點個體化制定。

2.2 FSGS

對于存在NS且組織學結(jié)果示原發(fā)性FSGS患者，通常給予GC和其他免疫抑制藥物，治療目標是緩解蛋白尿。但GC的最佳療程尚不明確，對于很多病例總療程至少需6個月，患者可能治療12個月或更長時間仍無法完全緩解。KDIGO指南建議原發(fā)性FSGS使用大劑量口服激素作為一線免疫抑制治療，有研究[32]表明療程較短的治療將導致患者緩解率降低，但是延長療程并不能使部分患者臨床結(jié)局得到改善。一般來說，激素治療的療程因患者緩解程度、速度及激素相關(guān)不良反應發(fā)生情況而異。對于蛋白尿持續(xù)不緩解或者出現(xiàn)副反應的患者，大劑量激素不一定必須滿16周，當患者明確為激素抵抗或出現(xiàn)嚴重的毒副作用時，激素應迅速減量至可耐受劑量，并選用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑替代免疫抑制作為原發(fā)性FSGS患者的初始治療。因此，F(xiàn)SGS患者治療療效的監(jiān)測對于治療方案的調(diào)整及改善患者預后至關(guān)重要。在最初治療的2～3個月，臨床醫(yī)生應定期隨訪患者尿蛋白/肌酐值、尿蛋白、血肌酐水平及腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)的變化情況，以便及時識別激素依賴或激素抵抗患者，進而合理調(diào)整用藥。

2.3 IgA腎病

抗炎治療對IgA腎病的作用尚不明確，臨床醫(yī)生多根據(jù)臨床經(jīng)驗采用不同的治療方案，主要包括單用抗炎劑量的GC或與其他免疫抑制藥合用。既往研究[33]認為，對于病情穩(wěn)定或進展緩慢的患者，在免疫抑制治療前應先進行血管緊張素抑制治療。現(xiàn)有關(guān)于IgA腎病免疫抑制治療的研究相對較少，隨訪時間有限且結(jié)果不一致，因此，目前尚未確定IgA腎病患者單用激素或與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用的指征。一項納入了9個RCT的Meta分析[34]顯示，與安慰劑對照組相比，激素治療組發(fā)生肌酐升高、GFR下降、ESRD的風險降低；而激素聯(lián)合ACEI與單用ACEI相比，兩藥聯(lián)合降低蛋白尿的效果更好；在不同劑量激素治療組，大劑量組患者可獲得更好的緩解率，但是接受激素治療可能存在不良事件發(fā)生率更高的情況。這提示臨床醫(yī)生對于使用激素治療的IgA患者，應密切關(guān)注患者臨床病程進展，減少不良反應的發(fā)生，必要時再次行腎活檢明確組織學變化情況。

2.4 膜性腎病(membranous nephropathy，MN)

對于原發(fā)性MN患者，初始治療方法取決于患者疾病進展風險的評估結(jié)果，許多輕至中度的MN患者會出現(xiàn)自發(fā)緩解，同時考慮到免疫抑制劑具有一定不良反應，所以多數(shù)專家認為免疫抑制治療應僅用于進行性腎衰竭風險最高的患者[35-36]。一項對特發(fā)性MN治療研究的系統(tǒng)回顧[37]表明，GC既不能提高蛋白尿完全緩解的概率，也不能提高5年腎功能生存率。雖然單獨使用GC是無效的，但GC與其他免疫抑制藥物聯(lián)合使用可能產(chǎn)生協(xié)同或相加效應，對于因MN所致腎功能惡化而歸為高危或極高危患者，細胞毒藥物聯(lián)合激素是首選的初始治療。兩項長期RCT[38-39]顯示，每隔6個月交替使用GC和烷基化劑治療6個月，顯著提高了緩解的機會，并在10年后保留了腎功能。也有報道[40]稱GC聯(lián)合霉酚酸酯治療效果良好，但大多數(shù)患者在中斷治療后復發(fā)。綜上所述，MN應避免單純使用GC治療，當激素與烷基化劑一起使用時，建議每隔1個月交替使用這兩種藥物。這種策略可以減少副作用，但同時使用類固醇和細胞毒性藥物會增加毒性。其他減少類固醇劑量和避免烷基化藥物的推薦方案包括使用環(huán)孢素和低劑量GC、他克莫司和利妥昔單抗[41]。此外，對于所有接受治療的原發(fā)性MN患者都應密切監(jiān)測臨床療效，連續(xù)測定抗PLA2R抗體水平可有助于監(jiān)測疾病的免疫學活性及指導治療決策。

3 GC的不良反應

GC在炎癥、免疫和惡性疾病的治療中非常重要，但是GC的不良反應也是與慢性炎癥相關(guān)的醫(yī)源性疾病的最常見原因之一。相關(guān)的前瞻性試驗結(jié)果較少，限制了臨床醫(yī)生對激素不良反應發(fā)生頻率和嚴重程度的評估。因此，認識到GC的不良反應對其預防和管理具有重要的意義。

研究表明，GC沒有鹽皮質(zhì)激素、雄激素或雌激素活性，因此它們的主要副作用來自下丘腦-垂體-腎上腺功能的抑制和庫欣綜合征的發(fā)展。GC相關(guān)的不良反應與劑量和持續(xù)時間有關(guān)，GC的作用在不同組織器官及個體中存在生物利用度的差異，這使得不同種類GC之間的差異和(或)個體之間的差異可能導致療效和毒性的差異[42]。據(jù)報道，長期使用GC，即使在低劑量下，也是許多不良反應的重要獨立預測因素，不良事件的發(fā)生風險既取決于劑量，也取決于持續(xù)時間，特別是使用GC超過6月的患者發(fā)生不良反應的頻率與激素劑量增加呈線性相關(guān)[43]。在強的松劑量>7.5 mg·d-1時，青光眼、抑郁癥和血壓升高的頻率增加。此外，強的松劑量大于5 mg·d-1時，體重增加和鼻出血的頻率增加。然而，即使強的松劑量<5 mg·d-1,患者發(fā)生白內(nèi)障的頻率也明顯增加。此外，短期內(nèi)使用激素，特別是短期內(nèi)使用大劑量激素，也可能與嚴重的不利影響有關(guān)。一項大型的橫斷面研究[44]顯示，在使用激素30 d內(nèi)，患者敗血癥、靜脈血栓栓塞癥和骨折的發(fā)病率有所上升，然后在隨后的31～90 d有所下降。潑尼松劑量<20 mg·d-1時，風險持續(xù)增加。

GC對許多器官系統(tǒng)有不利影響，GC不良反應的范圍包括相對輕微的皮膚及外觀改變到危及生命的并發(fā)癥(如嚴重感染)。一些不良反應，如骨密度加速降低或白內(nèi)障，可能在早期并不明顯。首先，即使在較低劑量下也能觀察到GC對皮膚和外觀的不利影響，具體包括皮膚變薄和瘀斑、滿月臉、水牛背、痤瘡、體重增加、多毛、面部紅斑和條紋。據(jù)報道，使用GC的患者發(fā)生白內(nèi)障的風險取決于劑量和時間，并且在>10 mg·d-1的強的松劑量或服用超過1年中更常見[45]。此外，使用GC與各種心血管不良影響有關(guān)，包括液體滯留、動脈粥樣硬化疾病和心律失常。這些風險也與劑量有關(guān)，在接受低劑量GC治療的患者中可能很低或不存在[46]。由于高劑量GC可能會促進液體滯留，因此臨床醫(yī)生對可能存在潛在心臟或腎臟疾病患者應謹慎使用GC。有報道[47]稱，強的松劑量≥7.5 mg時與高血壓的發(fā)生風險相關(guān)，但是具體機制尚不清楚。也有研究[48]發(fā)現(xiàn)，醫(yī)源性庫欣綜合征的發(fā)展可能是心血管疾病風險較高的患者的標志，因為這些患者發(fā)生心血管事件的風險要高得多。在消化系統(tǒng)方面，GC會增加不良胃腸道疾病的發(fā)生風險，如胃炎、潰瘍形成和消化道出血。在骨骼肌肉系統(tǒng)中，骨質(zhì)疏松癥是最常見的GC副作用。GC可促進骨吸收，減少骨骼形成，減少腸鈣吸收，增加腎鈣排泄，可明顯地增加骨質(zhì)流失。因此，隨著年齡的增長、劑量的增加和GC治療持續(xù)時間的延長，患者骨折的發(fā)生率隨之增加。然而，即使每天劑量的強的松低至2.5～7.5 mg，骨折的風險也會增加[49]。在神經(jīng)精神系統(tǒng)中，GC可能會誘導精神和認知障礙，包括情緒障礙、躁狂癥、抑郁癥、精神病、精神錯亂、記憶力缺陷等，這取決于劑量和治療持續(xù)時間[50]。但在大多數(shù)患者中，這些癥狀是輕度和可逆的。在代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)中，多數(shù)研究更關(guān)注GC誘導的高血糖癥。全身應用GC會導致空腹血糖水平的劑量依賴性升高，并且既往無糖尿病的患者餐后血糖值更大，但在糖耐量正常的患者中發(fā)生新發(fā)糖尿病的情況并不常見。有研究[51]表明，隨著GC劑量的增加，發(fā)生需要降糖治療的高血糖癥的相對風險逐漸增加。GC治療期間新發(fā)高血糖癥的風險因素被認為與其他患者相同，包括糖尿病家族史、年齡增加、肥胖和妊娠期糖尿病史[52]。GC導致高血糖的機制是多因素的，包括增加肝糖異生，抑制脂肪組織中的葡萄糖攝取，以及改變受體和受體后功能[53-54]。如前所述，GC具有抗炎及免疫抑制的作用，但也會導致感染風險增加，并且感染風險與GC劑量直接相關(guān)。長期低劑量使用GC對吞噬細胞功能的影響微乎其微，但隨著治療時間的延長，適應性免疫反應可能會受到一些抑制。一項大型觀察研究[55]發(fā)現(xiàn)，即使在每天 5 mg或更少的劑量下，患者發(fā)生風險雖小但顯著。此外，可能影響感染風險的患者特異性因素包括潛在疾病、同時存在的免疫抑制療法，老年患者和功能狀態(tài)較低的患者感染風險也更高[56]。

因此，為了最大限度地避免GC的不利影響，多數(shù)專家建議在實現(xiàn)治療目標所需的最短時間內(nèi)使用最低劑量的GC，同時需要控制治療前即存在的合并癥，因為使用激素時可能會存在原有疾病進展及加重的風險。在使用GC時應評估和治療的現(xiàn)有疾病[57]包括：糖尿病、控制不佳的高血壓、心力衰竭和周圍性水腫、消化性潰瘍、活動性感染、白內(nèi)障或青光眼、骨密度低或骨質(zhì)疏松等。在系統(tǒng)性使用GC進行長期治療之前，臨床醫(yī)生應重點考慮的因素包括預防機會性感染和骨質(zhì)疏松癥。更重要的是，應對患者的不良反應進行定期監(jiān)測及隨訪，并對患者進行必要的健康教育和指導。

4 結(jié) 語

自GC發(fā)現(xiàn)的幾十年來，已被廣泛應用于治療各種疾病，多項研究證實激素可通過多種機制發(fā)揮抗炎效應及免疫抑制效應，腎小球足細胞可能是這些藥物抗炎和抗蛋白作用的潛在靶點之一，但是有關(guān)激素類藥物在腎臟病的應用及確切機制尚存在一些爭議。雖然GCs具有顯著的治療效果，但GC耐藥比預期的要普遍得多，不同病例對治療反應的差異限制了其臨床應用，評估患者GC的敏感性對臨床治療至關(guān)重要，明確患者在健康和疾病狀態(tài)下GR信號的傳導有助于開發(fā)更安全和更有效的GC療法，并且能夠改善患者激素治療的益處/風險比。同時，了解GC信號傳導的潛在分子機制，可望為臨床開展GC個體化治療、減少不良反應、開發(fā)具有免疫抑制特異性的選擇性GR激動劑提供理論依據(jù)和新思路。此外，GC也可能通過與炎癥細胞因子的相互作用發(fā)揮促炎作用，這些結(jié)果為GC長期治療出現(xiàn)的一些不良反應提供了潛在的解釋，監(jiān)測激素相關(guān)不良反應對治療方案的調(diào)整也非常關(guān)鍵。總之，目前GC應用的主要挑戰(zhàn)是患者對激素反應的異質(zhì)性及GC抵抗，這就要求臨床醫(yī)生未來需要更多地考慮激素治療方案個體化的問題，從而使得患者治療效益最大化。